在美國華盛頓召開的每年一度的消化疾病周(DDW)中,關(guān)于胃食管反流病(GERD)研究的內(nèi)容眾多,涉及從基礎(chǔ)到臨床,從實驗研究到診斷與治療等多個方面。本文僅就GERD的診斷與治療作一簡要介紹。      關(guān)于GERD的診斷    GERD的檢查方法在大會壁報和論文摘要(關(guān)于GERD)中占很大比重,主要內(nèi)容仍是常規(guī)內(nèi)鏡、食管動力、pH與阻抗監(jiān)測,而Bravo pH監(jiān)測、窄帶內(nèi)鏡(NBI)和膠囊內(nèi)鏡對食管疾病的檢查也漸成為關(guān)注的話題。    pH監(jiān)測酸反流    有研究發(fā)現(xiàn),在無反流癥狀的正常人群中常常可以出現(xiàn)與病理性反流相似的pH監(jiān)測結(jié)果。單純的pH監(jiān)測目前越來越多地被pH/阻抗聯(lián)合監(jiān)測所取代。阻抗研究顯示,非糜爛性反流病(NERD)非酸反流很常見,而這曾被傳統(tǒng)pH監(jiān)測所忽視。通過NERD患者非酸反流的監(jiān)測可增加診斷反流相關(guān)癥狀的敏感性,降低從前被誤診為功能性胃燒灼的患者比例。    關(guān)于Bravo無線pH監(jiān)測膠囊的副作用,一項系統(tǒng)綜述總結(jié)表明,胸部不適是其最常見的不良反應(yīng),另外還有異物感、咽部不適等。      窄帶內(nèi)鏡及膠囊內(nèi)鏡    NBI可更清晰地顯示遠端食管黏膜和毛細血管結(jié)構(gòu),微管乳頭狀毛細血管袢(IPCL)是GERD的較為特征性改變。DDW有摘要報告IPCL改變與組織學(xué)改變相關(guān)性很好,是衡量酸反流的可靠客觀指標,IPCL的特征性改變還能夠反映質(zhì)子泵抑制劑(PPI)治療效果。    膠囊內(nèi)鏡在診斷食管疾病方面的作用得到進一步肯定,其診斷食管炎的敏感性和可靠性較好,但Barrett食管(BE)活檢仍需在常規(guī)內(nèi)鏡下進行。    食管內(nèi)滴鹽酸對NERD的影響    NERD患者約占胃食管反流患者的50%~70%,患者有反流癥狀但無內(nèi)鏡下黏膜改變,而其癥狀的嚴重程度及發(fā)生頻率與糜爛性食管炎(EE)相似。根據(jù)癥狀與酸暴露的關(guān)系,可將NERD患者分為有癥狀時有酸暴露(NERD:酸+)和有癥狀時無酸暴露(NERD:酸-)。    英國Thoua等報告了一項有關(guān)食管內(nèi)滴鹽酸對NERD患者食管動力和敏感性影響的研究。共39例患者(11例 NERD:酸+;14例NERD:酸-;14例糜爛性食管炎)入選。結(jié)果顯示,NERD患者比糜爛性食管炎患者和正常對照者對疼痛的敏感性高 [近端食管 視覺模擬評分(VAS)分別為 6.6對3.9對 2.8( P<0.03);遠端食管VAS分別4.8對3.2對2,(P<0.04]。糜爛性食管炎患者與對照者有差異 (近端與遠端食管P均<0.05)。近端食管滴酸引起NERD患者疼痛比遠端食管更重(P<0.05),糜爛性食管炎和對照者則無此傾向。比較NERD:酸-與NERD:酸+患者對鹽酸和鹽水的敏感性發(fā)現(xiàn),前者更高(近端酸滴注分別為7.2對5.8(P<0.03),遠端酸滴注分別為5.5對3.9,(P<0.01);近端鹽水滴注分別4對 3.1(P<0.05)。食管收縮與食管下端括約肌壓力組間無差異。有研究者發(fā)現(xiàn)食管肌肉厚度在有燒灼感癥狀的患者中增加,但NERD與食管肌肉厚度的關(guān)系還不清楚。    日本Tomita等對6例NERD患者和8名健康志愿者進行食管滴酸比較研究發(fā)現(xiàn),與健康志愿者相比,更多NERD患者食管肌肉厚度增加,而酸滴注不能使兩組食管肌肉厚度增加,提示食管肌肉收縮與癥狀產(chǎn)生可能沒有直接關(guān)系。也有報告功能性胃灼熱(FH)與NERD患者性別、反流癥狀與年齡關(guān)系分布不同;FH和NERD二者胃腸道癥狀均是反流癥狀最強的預(yù)測因子,同時認為食管酸暴露與這些癥狀無關(guān)。    GERD生物標志物    一個好的標志物應(yīng)具備檢測成本適中、敏感性和特異性好、獲取標本簡單等特點。目前研究的標志物包括Cyclin D1、K-ras、APC等,其中部分較有前景。來自德國的一項關(guān)于occludin、ZO-1、ZO-2、claudin-1-2在GERD患者賁門和食管黏膜表達的研究發(fā)現(xiàn),GERD患者連接蛋白,如occludin、ZO-1、ZO-2和claudin-2表達在賁門和食管黏膜中度增加。Claudin-1只在糜爛性食管炎患者鱗狀上皮中表達,提示claudin-1可能成為區(qū)分NERD和GERD的一個分子標記。    明尼蘇達Buttar等的研究表明,反流物成分使前列腺素E2(PGE2)合成增加,與Barretts食管黏膜的患者易患食管腺癌密切相關(guān)。胞質(zhì)磷脂酶A2α(cPLA2α)是PGE2合成調(diào)節(jié)的關(guān)鍵酶。cPLA2α啟動子區(qū)有富含GC的區(qū)域,刺激轉(zhuǎn)錄蛋白/Kruppel樣因子(SP/KLF)家族成員可以與之結(jié)合。    GERD的食管外表現(xiàn)    GERD食管外表現(xiàn)研究集中于反流與咽喉損傷、呼吸道疾病的關(guān)系方面。比利時Strugala報告食管外反流(EOR)診斷比較困難。24小時pH監(jiān)測或阻抗方法均是有創(chuàng)檢查,診斷EOR敏感性不足,而喉鏡檢查缺乏特異性。他們對通過痰/唾液中胃蛋白酶檢測反映EOR進行了多中心初步研究。結(jié)果表明胃蛋白酶作為一種反流的標志物可在痰/唾液中監(jiān)測到,而痰/唾液則可通過無創(chuàng)方法――新型浸漬檢查法獲得。90%的對照者標本中未監(jiān)測到胃蛋白酶,而70%懷疑EOR者檢測到了胃蛋白酶,后者顯示存在咽、喉或上氣道反流。    早期的研究發(fā)現(xiàn),48小時Bravo系統(tǒng)pH監(jiān)測能增加結(jié)果的可靠性,然而這些報告是回顧性分析。英國一項前瞻性分析40例有典型反流癥狀的患者,內(nèi)鏡下在齒狀線上方6 cm處放置Bravo膠囊,患者48 h和96 h后返回下載數(shù)據(jù),分析每天pH數(shù)據(jù)變異度。結(jié)果發(fā)現(xiàn)將pH監(jiān)測由24小時延長至48小時能增加數(shù)據(jù)以及評價癥狀的可靠性。而進一步延長至48小時以上對診斷準確度無益,但認為可以進一步證實先前2天監(jiān)測有矛盾的監(jiān)測結(jié)果,解釋反流發(fā)生與癥狀的關(guān)系。美國的一項類似結(jié)果也同樣顯示,對不典型反流患者延長pH監(jiān)測不能改變臨床診斷。德國Bajbouj等的研究結(jié)果提示,多導(dǎo)腔內(nèi)阻抗監(jiān)測對客觀評價質(zhì)子泵抑制劑(PPI)治療無效的患者病理性胃食管反流很有幫助。      關(guān)于GERD的治療    GERD的治療研究仍涉及藥物、內(nèi)鏡和手術(shù)治療幾個方面。關(guān)于治療藥物的種類包括PPI、替加色羅、巴氯芬、GABA類似物等。    GERD的藥物治療    PPI經(jīng)驗性治療常常被用于臨床,對于懷疑GERD或有與反流相關(guān)癥狀的患者使用足量PPI,觀察癥狀緩解程度從而證實GERD或相關(guān)疾病的診斷。有學(xué)者報告指出,PPI經(jīng)驗性治療對咽部異物感癥狀的診斷特異性和敏感性均不足,因而臨床不建議用于有咽部異物感的患者。足量PPI治療失敗的頑固性GERD患者,通常被認為是與酸反流不相關(guān)的功能因素引起的癥狀,然而一項對頑固性GERD的pH監(jiān)測研究發(fā)現(xiàn),盡管使用每日2次的足量PPI,多數(shù)患者仍存在病理性反流和胃內(nèi)低pH值的情況,尤其是夜間。    日本Kawasaki醫(yī)學(xué)院的研究首次表明,Gerd特異性問卷(FSSG)結(jié)果可以作為指導(dǎo)治療的參考,通過OR值分析,預(yù)測患者是否需要PPI長期維持治療。另一方面,有學(xué)者發(fā)現(xiàn)PPI治療可能減緩胃排空,從而加重GERD癥狀,因此聯(lián)合使用促動力藥物對嚴重的GERD患者和(或)糖尿病患者是必要的。一項1998年至2004年的回顧性病例對照分析(80784患者)顯示,使用PPI可以使GERD患者食管惡性腫瘤的發(fā)病率降低48%。    GERD內(nèi)鏡和手術(shù)治療    多項研究報告顯示內(nèi)鏡下縫合治療對緩解GERD癥狀、減少PPI用量有效。關(guān)于內(nèi)鏡下Stretta操作對GERD的療效也有報告。174例兒童難治性GERD的研究顯示,腹腔鏡下胃底折疊術(shù)的遠期效果滿意。而歐洲11國的LUTUS研究表明,連續(xù)使用埃索美拉唑與腹腔鏡下胃底折疊術(shù)相比,最初3年二者療效與患者耐受性相當。瑞典一項12年的對比研究發(fā)現(xiàn),PPI治療和手術(shù)的有效性和安全性均較好,手術(shù)在維持緩解方面稍優(yōu)于藥物,但仍有相當一部分患者術(shù)后仍需加用藥物治療。    Haukeland Sykehus等的前瞻性、隨機、對照、多中心研究,對基礎(chǔ)狀態(tài)和隨機選擇實施開腹抗反流手術(shù)或PPI(奧美拉唑20~60 mg/d)治療后10年患者LES靜息壓力和遠端食管酸暴露進行了對比,結(jié)果發(fā)現(xiàn),抗反流手術(shù)與奧美拉唑在控制食管酸暴露方面均有效;手術(shù)明顯提高LES壓力,10年后仍保持較高壓力水平,而奧美拉唑則對LES壓力無影響。    香港學(xué)者進行的一項前瞻性隊列研究,比較對NERD患者和EE患者降階梯治療的療效。方法:納入有燒灼感和(或)反酸癥狀的患者并做癥狀評估和內(nèi)鏡檢查,EE以洛杉磯(LA)為分類標準。   內(nèi)鏡同時診斷食管裂孔疝及Hp感染。起始為NERD和A/B級食管炎患者,經(jīng)PPI治療完全有效后進入為期16周的降階梯治療(每日PPI,按需PPI,每日H2RA,按需H2RA,按需抗酸劑),以維持癥狀緩解。如有報警癥狀發(fā)生則重復(fù)內(nèi)鏡檢查。研究納入376例NERD和176例EE。結(jié)果顯示,NERD患者起始癥狀更重,女性更多,多有甘油消化不良和腸易激綜合征(IBS)。106例NERD和67例EE降階梯治療失敗,而需要常規(guī)劑量的PPI。使用多因素回歸分析發(fā)現(xiàn),起始癥狀嚴重程度是NERD患者降階梯治療失敗的獨立預(yù)測因素。該研究認為,盡管NERD患者起始癥狀更重,但對降階梯治療比EE患者有更高的成功率。    意大利Ribolsi報告電鏡下顯示食管上皮細胞間隙直徑(ISD)增寬是對PPI治療有反應(yīng)的NERD患者有GERD癥狀的一個客觀指標。在這些患者中,PPI治療后ISD可完全恢復(fù),胃灼熱緩解。但是目前還沒有關(guān)于PPI治療無效NERD患者微觀結(jié)構(gòu)變化的研究。我們的研究發(fā)現(xiàn),PPI無效患者ISD增寬發(fā)生在遠端和近端食管。并推測PPI無反應(yīng)的患者可能存在食管黏膜屏障的內(nèi)在易損性,使得其對化學(xué)/機械刺激的敏感性增加。    GERD食管外表現(xiàn)的治療    GERD食管外表現(xiàn)的研究主要集中在藥物治療方面。一項429例患者參與的隨機臨床試驗顯示,僅少部分伴有反流癥狀的夜間咳嗽和清咽癥狀患者對PPI治療有效,而多數(shù)包括干咳、聲嘶、咽部異物感等患者用PPI的療效均有限。目前人們?nèi)哉J為,GERD與慢性咳嗽有較為密切的關(guān)系,對無原因的咳嗽患者進行食管pH監(jiān)測是很有必要的。而印度學(xué)者指出,對于難治性哮喘患者,監(jiān)測pH和PPI治療常常可以控制日間和夜間癥狀、改善肺功能、降低平喘藥物的用量。    本屆會議也有我國消化、內(nèi)鏡和外科醫(yī)生研究成果。總之,DDW在GERD研究方面的報告給了我們許多新啟示和新觀念,