血清低密度脂蛋白(LDL)水平的異常增高是動脈粥樣硬化的主要獨(dú)立危險因素之一。但在動脈粥樣硬化形成初期,單核巨噬細(xì)胞并不能迅速、大量攝取吞噬天然LDL,形成泡沫細(xì)胞,這是因?yàn)長DL經(jīng)巨噬細(xì)胞表面的低密度脂蛋白受體(LDL-R)進(jìn)入細(xì)胞后,水解產(chǎn)生的膽固醇介導(dǎo)一系列負(fù)反饋,下調(diào)膽固醇水平,從而抑制膽固醇在細(xì)胞內(nèi)聚集。   

    1983年,美國國家科學(xué)院院士Daniel Steinberg提出動脈粥樣硬化脂質(zhì)氧化學(xué)說,認(rèn)為與天然LDL相比,氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)更容易被巨噬細(xì)胞識別并吞噬形成泡沫細(xì)胞,奠定了ox-LDL在動脈粥樣硬化發(fā)生過程中的中心地位。此外,近年來的研究結(jié)果顯示,ox-LDL還能通過多種途徑啟動和加速動脈粥樣硬化的發(fā)展,如ox-LDL能夠刺激內(nèi)皮細(xì)胞多種炎性因子和黏附分子的表達(dá),誘導(dǎo)單核細(xì)胞黏附和遷移進(jìn)入動脈內(nèi)膜并轉(zhuǎn)化為巨噬細(xì)胞;誘導(dǎo)平滑肌細(xì)胞增生、移行;促進(jìn)血小板黏附、聚集、血栓形成;抑制一氧化氮(NO)釋放,促進(jìn)血管收縮;加劇動脈粥樣硬化的炎癥反應(yīng)等。更重要的是,ox-LDL還能促進(jìn)影響動脈粥樣斑塊穩(wěn)定性的重要生物酶――基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)的水平與活性的增高,從而觸發(fā)斑塊破裂與臨床急性事件的發(fā)生。因此說,ox-LDL貫穿動脈粥樣硬化斑塊形成、發(fā)展與破裂的整個過程,抗氧化治療已逐漸成為抗動脈粥樣硬化的一種臨床新途徑。    目前,用于臨床的抗氧化劑主要有天然抗氧化劑和合成抗氧化劑兩大類。   天然抗氧化劑主要包括維生素C、維生素E、β-胡蘿卜素、類黃酮、泛醇-10、超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽(GSH)等。目前天然抗氧化劑抗動脈粥樣硬化的循證醫(yī)學(xué)研究多為陰性結(jié)果(表1)。   

    SPACE研究中,194例腎衰患者隨機(jī)補(bǔ)給維生素E(800 IU)或安慰劑,平均1.4年。維生素E組心血管終點(diǎn)事件(心肌梗死、缺血性卒中、外周血管病變和不穩(wěn)定性心絞痛)的發(fā)生率下降54%,其中心肌梗死發(fā)生率下降了70%。ASAP研究(Antioxidant Supplementation in Atherosclerosis Prevention)評估了維生素對人體脂質(zhì)過氧化的影響,結(jié)果表明長期服用合理劑量的維生素E或合并使用緩釋維生素C可以減少脂質(zhì)過氧化,但較大劑量的維生素C無此作用。CHAOS研究(Cambridge Heart Antioxidant Study)中,2002例冠狀動脈粥樣硬化患者被隨機(jī)分為維生素E(400~800 IU)組和安慰劑組,隨訪1.4年。結(jié)果表明兩組在心血管性死亡方面無差別,但維生素E組非致死性心梗的發(fā)生率明顯少于安慰劑組。但由于該研究的終點(diǎn)事件少,且兩組患者的幾個基線特征不平衡,因此,該研究的結(jié)果仍不具有代表性。   

    人工合成的抗氧化劑包括普羅布考(probucol)、丁羥甲苯(BHT)、聯(lián)苯二胺(DPPA)、AGI-1067(普羅布考單丁二酸酯,未上市)。這些人工合成抗氧化劑均在體外實(shí)驗(yàn)中被證實(shí)有抗氧化作用。但BHT具有強(qiáng)毒性作用,DPPA是一種誘導(dǎo)劑,二者均不能用于臨床。普羅布考是目前唯一可用于臨床的人工合成抗氧化劑,也是目前可用于臨床的抗氧化效應(yīng)最強(qiáng)的抗氧化劑,還是美國藥典分類中唯一的抗氧化劑類藥物。   普羅布考又名丙丁酚,化學(xué)名稱為4,4’-[(1-甲基亞乙基)雙[2 ,6-雙(1,1-二甲基乙基)苯酚],普羅布考通過增強(qiáng)肝內(nèi)和動脈壁的高密度脂蛋白與B類Ⅰ型清道夫受體(SR-BI)的結(jié)合,促進(jìn)膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn),發(fā)揮降脂作用。該藥最早于1977年由Marion Merrellow公司研發(fā)并作為降脂類藥物申報。同時,普羅布考的兩個酚羥基結(jié)構(gòu)決定了其作為氧離子捕捉劑和斷鏈抗氧化劑的特性。酚羥基與氧離子結(jié)合后形成穩(wěn)定的酚氧基,從而降低血漿氧自由基濃度,抑制ox-LDL的形成。    1986年,Parthasarathy等報道了普羅布考能夠同時抑制細(xì)胞介導(dǎo)和Cu2+催化的LDL氧化修飾。并且,使用普羅布考處理從患者血漿中分離的LDL,其抗氧化能力增強(qiáng)。越來越多的研究焦點(diǎn)開始從普羅布考的降膽固醇作用轉(zhuǎn)為其抗氧化活性。1989年,美國Merrell Dow研究所將不同劑量的普羅布考和維生素E分別直接加入到血漿和分離出的LDL中,以硫代巴比妥酸反應(yīng)物(TBARS)量作為過氧化指數(shù),測定抑制50% Cu2+引起的脂質(zhì)和LDL過氧化作用(IC50)。結(jié)果表明,無論對血漿還是對LDL,普羅布考的抗氧化作用均是維生素E的5~6倍。   日本福岡動脈粥樣硬化研究(Fukuoka Atherosclerosis Trial, FAST)評價了普羅布考對無癥狀高膽固醇血癥患者頸動脈粥樣硬化的作用。結(jié)果表明,與飲食控制組相比,82例無癥狀高膽固醇血癥患者服用普羅布考(500 mg/d)2年后,其頸動脈內(nèi)膜-中膜厚度(IMT)增加的程度顯著下降(圖1)。此外,普羅布考組的頸動脈事件顯著減少,提示其有穩(wěn)定斑塊的作用。   

    大量的基礎(chǔ)研究和臨床試驗(yàn)促使我們對動脈粥樣硬化的關(guān)注點(diǎn)從管腔狹窄程度轉(zhuǎn)移到生物學(xué)特性上。研究發(fā)現(xiàn),不穩(wěn)定斑塊更易破裂,產(chǎn)生血栓,觸發(fā)急性心血管臨床事件,其中包括急性冠脈綜合征(ACS)、卒中、一過性缺血發(fā)作(TIA)等,提示動脈粥樣硬化性疾病一種新的治療靶點(diǎn):穩(wěn)定斑塊。   第68屆日本循環(huán)年會上發(fā)表的研究表明,普羅布考500 mg/d除可降低斑塊體積和增加動脈管腔內(nèi)容量外,還能顯著增強(qiáng)斑塊的血管內(nèi)超聲(IVUS)回聲強(qiáng)度(30%,P<0.05),表明斑塊的脂質(zhì)池減少,纖維帽加厚,即斑塊變得更加穩(wěn)定,不易破裂。而且普羅布考與阿托伐他汀(10 mg/d)聯(lián)用,增強(qiáng)斑塊的IVUS回聲強(qiáng)度可達(dá)90%(圖2)。   

    首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科賈偉華等將75例確診頸動脈粥樣硬化斑塊的患者隨機(jī)雙盲分為常規(guī)治療對照組(尼莫地平30 mg,tid)和普羅布考組(常規(guī)治療基礎(chǔ)上加服普羅布考250 mg,bid)。治療4個月后,普羅布考組低回聲斑塊亞組的斑塊聲學(xué)密度平均值顯著增加,且顯著高于常規(guī)治療對照組(P<0.05)(圖3)。提示普羅布考可以增加軟斑塊的聲學(xué)密度,通過改變軟斑塊的組織成分,使斑塊穩(wěn)定性增加,從而減少急性臨床事件的發(fā)生。   

    越來越多的研究證實(shí)了抗氧化治療,特別是使用人工合成抗氧化劑對動脈粥樣硬化性疾病的防治作用。抗氧化治療不僅能夠抑制脂質(zhì)過氧化,延緩動脈粥樣硬化的進(jìn)展,而且能有效穩(wěn)定已形成的動脈粥樣硬化斑塊,預(yù)防臨床急性事件的發(fā)生。PubMed數(shù)據(jù)庫中關(guān)于普羅布考的檢索文獻(xiàn)已近1500篇,但大多數(shù)為基礎(chǔ)研究或樣本量較小的臨床研究,因此,期待開展大規(guī)模的臨床研究,進(jìn)一步肯定抗氧化治療在動脈粥樣硬化性疾病中的作用。