大鼠模型可用于抗HIV新藥研究    由于種屬的特異性,一般實(shí)驗(yàn)大鼠不易感染人類免疫缺陷病毒(HIV)。近年來(lái),科學(xué)家們一直在嘗試培育出可以感染HIV的嚙齒動(dòng)物模型。2007年,德國(guó)海德堡大學(xué)Keppler研究組的一項(xiàng)研究顯示,一種經(jīng)過(guò)轉(zhuǎn)染基因的大鼠很容易感染HIV,能為研制抗HIV藥物提供新的幫助。   

     研究者向大鼠體內(nèi)轉(zhuǎn)染了2種人類攜帶的關(guān)鍵基因(即CD4和CCR5相關(guān)基因),使HIV易于感染大鼠的免疫細(xì)胞。結(jié)果顯示,HIV在大鼠體內(nèi)并不能有效地自我復(fù)制,導(dǎo)致已進(jìn)入大鼠的HIV數(shù)量自發(fā)性逐漸減少,使抗HIV的試驗(yàn)藥物失去了治療靶點(diǎn),直接影響了效果的評(píng)價(jià)。隨后Keppler研究組致力于小鼠和大鼠模型的改造,增加了新的基因,從而解決了上述難題。    經(jīng)過(guò)多個(gè)基因轉(zhuǎn)染的大鼠接受抗病毒藥物T-20,該藥物可在大鼠體內(nèi)阻止HIV進(jìn)入細(xì)胞,并可抑制HIV RNA轉(zhuǎn)變成HIV DNA的逆轉(zhuǎn)錄過(guò)程,其中的90%作用過(guò)程與人類的情況類似。T-20直接導(dǎo)致大鼠CD4+T免疫細(xì)胞數(shù)量減少的情況也與人類試驗(yàn)一致。   

    研究者認(rèn)為該模型并不適用于所有抗HIV新藥的研究,但美國(guó)馬里蘭州的病毒學(xué)家認(rèn)為,這項(xiàng)研究是抗HIV新藥研究的良好開(kāi)始。      放射性標(biāo)記抗體可殺死HIV-1感染細(xì)胞    美國(guó)Albert Einstein醫(yī)學(xué)院的同位素治療學(xué)Dadachova博士指出,采用標(biāo)記有放射性同位素188Re的抗HIV-1包裝糖蛋白41抗體,可成功殺死慢性或急性感染HIV-1的白細(xì)胞。    這種放射性標(biāo)記抗HIV蛋白抗體,可選擇性殺死2個(gè)鼠模型的HIV-1感染細(xì)胞,并且未引起急性血液學(xué)毒性。為了驗(yàn)證在活體小鼠中的放射性標(biāo)記抗體的作用,研究人員以脾中含有HIV-1感染單核細(xì)胞的超免疫缺陷(SCID)小鼠為模型,在感染HIV 1個(gè)小時(shí)后,注射放射性標(biāo)記抗體。通過(guò)增加抗體劑量,幾乎能夠完全清除HIV-1入侵感染的細(xì)胞。這種放射性標(biāo)記抗體對(duì)感染胸腺細(xì)胞的鼠模型也有效。只有在應(yīng)用最高劑量放射性標(biāo)記抗體時(shí),小鼠的血小板計(jì)數(shù)略有減少,但在15天內(nèi)可恢復(fù)。    研究者認(rèn)為,放射性免疫療法在HIV感染后能迅速發(fā)揮抗感染作用,今后或可用于臨床耐多藥的HIV感染者。如該療法與高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療(HAART)聯(lián)用,或與抗HIV-1被膜不同抗原決定簇的單克隆抗體聯(lián)用,可能會(huì)在抗HIV治療中獲得更好的療效。     

    基因療法給抗HIV治療帶來(lái)希望   　　基因療法一向被認(rèn)為是抗HIV的一種好方法。近期,美國(guó)賓夕法尼亞州醫(yī)學(xué)院Carl博士,以HIV為基礎(chǔ)構(gòu)建的慢病毒載體VRX496基因療法已完成Ⅰ期臨床實(shí)驗(yàn)研究。該研究證實(shí),在至少2種抗病毒藥物無(wú)應(yīng)答的慢性HIV感染者中,采用該療法可以降低病毒載量,并升高CD4+ T細(xì)胞計(jì)數(shù),特別對(duì)艾滋病患者確實(shí)是令人鼓舞的喜訊。    VRX496載體帶有一段反義核苷酸序列,可以指導(dǎo)合成阻止HIV復(fù)制的抗HIV包膜蛋白。研究者將VRX496基因轉(zhuǎn)染至患者的CD4+T細(xì)胞,再將VRX496轉(zhuǎn)染的CD4+T細(xì)胞回輸給患者,5例受試患者的病毒載量均無(wú)升高。未改變抗逆轉(zhuǎn)病毒治療方案的3例患者,其6個(gè)月內(nèi)病毒載量均明顯降低,其中1例患者的病毒載量持續(xù)36個(gè)月降低,4例患者CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)保持穩(wěn)定或升高。    受試者對(duì)該治療方法的耐受性及安全性均良好。研究者認(rèn)為,VRX496可以阻止HIV的復(fù)制和其他治療方法引起的病毒突變,克服現(xiàn)有抗HIV藥物的弱點(diǎn)。為證實(shí)基因療法的長(zhǎng)期療效和安全性,研究者還將按照美國(guó)FDA的規(guī)定,對(duì)參與研究的患者進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪,預(yù)計(jì)15年之久。當(dāng)前,2項(xiàng)采用多種劑量VRX496基因治療HIV感染者的試驗(yàn)正在進(jìn)行中,讓我們拭目以待。      

    點(diǎn)評(píng)    迄今,征服艾滋病的最大障礙仍是缺乏有效的疫苗和HIV的高度變異。1981年來(lái),20多種疫苗方案在進(jìn)入臨床Ⅰ~Ⅲ期后,都宣布無(wú)效。當(dāng)前20余種抗HIV病毒的藥物雖能控制并延緩并發(fā)病癥的發(fā)生,使不少艾滋病患者生活質(zhì)量得到了極大改善,并明顯延長(zhǎng)了生存時(shí)間,但HIV病毒迅速發(fā)生的基因突變正在使不少治療藥物產(chǎn)生耐藥并失效。這說(shuō)明人類征服艾滋病的路途依然漫長(zhǎng)。可是醫(yī)藥學(xué)家們的天職,就是在防治艾滋病的征途上知難而進(jìn)。新的研究成果告訴我們,勝利必定屬于人類!