今年,Nissen等在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)表了一篇對多項(xiàng)馬來酸羅格列酮臨床試驗(yàn)進(jìn)行薈萃分析的文章,引起了醫(yī)學(xué)界人士的廣泛重視。此次ADA年會上,有學(xué)者指出,雖然此薈萃分析得出了有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的結(jié)果,但該分析是一項(xiàng)回顧性薈萃分析,所納入的臨床試驗(yàn)多數(shù)為以評價藥物降糖效果為目的(而不是以心血管安全性為研究終點(diǎn))的短期試驗(yàn),在方法學(xué)上存在缺陷。要判斷馬來酸羅格列酮對心臟的影響,只能依靠對多中心、隨機(jī)、前瞻性、以臨床結(jié)局為終點(diǎn)的臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)分析或?qū)Χ鄠€以相同臨床結(jié)局為終點(diǎn)的隨機(jī)、控制性、前瞻性臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的薈萃分析。 

    目前,一項(xiàng)專門設(shè)計(jì)用于考察馬來酸羅格列酮是否有心臟保護(hù)作用的臨床試驗(yàn)――RECORD(The Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of Glycemia in Diabetes)研究正在進(jìn)行中。該研究于2001年4月開始入選受試者,目前已有4458例2型糖尿病患者被隨機(jī)分組接受隨訪。其中2220例患者被隨機(jī)分配接受羅格列酮與二甲雙胍或磺脲類藥物聯(lián)合治療,2227例患者被隨機(jī)分配接受磺脲類藥物和二甲雙胍聯(lián)合治療(對照組)。研究的主要終點(diǎn)為各種心血管事件所導(dǎo)致的住院和死亡。研究的預(yù)計(jì)結(jié)束時間是2009年。  RECORD的研究者對該研究中平均隨訪3.75年的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行了中期分析,并將分析結(jié)果發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上。分析結(jié)果顯示,羅格列酮組的217例受試者和對照組的202例受試者達(dá)到了試驗(yàn)的主要研究終點(diǎn)(風(fēng)險比為1.08,95%可信區(qū)間為0.89~1.31)。如果再加入接近初級終點(diǎn)的受試者,則風(fēng)險比為1.11(95%可信區(qū)間為0.93~1.32)。主要終點(diǎn)(心血管原因?qū)е碌淖≡夯蛩劳?的已裁定事件風(fēng)險比分析結(jié)果見圖1。兩個試驗(yàn)組的受試者在心肌梗死、心血管疾病所導(dǎo)致的死亡或所有原因所導(dǎo)致死亡方面沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異。但羅格列酮試驗(yàn)組發(fā)生心衰的患者數(shù)多于對照組(風(fēng)險比2.15,95%可信區(qū)間為1.30~3.57)。  該中期分析的結(jié)論是:①目前尚無法對馬來酸羅格列酮對研究終點(diǎn)的影響下結(jié)論;②在分析中沒有發(fā)現(xiàn)馬來酸羅格列酮增加心血管疾病所導(dǎo)致的死亡或所有原因所導(dǎo)致死亡的證據(jù);③馬來酸羅格列酮增加心衰發(fā)生危險;④目前尚無足夠數(shù)據(jù)評價馬來酸羅格列酮對心梗的影響。值得強(qiáng)調(diào)的是,由于該中期分析所評估的數(shù)據(jù)沒有達(dá)到研究預(yù)先設(shè)定的在觀察時間內(nèi)應(yīng)得到的數(shù)據(jù)量,因此,尚缺乏足夠把握度對馬來酸羅格列酮心臟安全性進(jìn)行肯定性評價。 

    在此之前,多項(xiàng)有關(guān)羅格列酮的前瞻性、多中心、大規(guī)模、隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)結(jié)果已經(jīng)發(fā)布,其中包括ADOPT和DREAM研究。在這兩項(xiàng)研究中,羅格列酮的療效得到肯定,而未發(fā)現(xiàn)其增加心血管事件。  為期6年的ADOPT研究結(jié)果于2006年發(fā)表。該研究納入4351例2型糖尿病患者,他們被隨機(jī)分為羅格列酮、二甲雙胍或格列本脲單藥治療組,中位療程為4.0年。該研究的主要目的是,采用隨機(jī)分組的設(shè)計(jì),比較包括馬來酸羅格列酮在內(nèi)的口服降糖藥物單藥治療的有效性。主要研究報告發(fā)表后,葛蘭素史克公司進(jìn)一步分析了ADOPT研究的數(shù)據(jù),對所有主要心血管不良事件進(jìn)行核查。在校正用藥暴露情況后,發(fā)現(xiàn)該人群中主要心血管不良事件實(shí)屬罕見,而且在各種治療中是相當(dāng)?shù)摹Ａ_格列酮與其他兩種常用的口服降糖藥――二甲雙胍和格列本脲比較,風(fēng)險比為0.58~1.52,95%可信區(qū)間一致。而二甲雙胍已經(jīng)被證實(shí)具有心臟保護(hù)作用。 

    DREAM試驗(yàn)(雷米普利與羅格列酮治療減少糖尿病發(fā)病的評估)的數(shù)據(jù)也得到了相似的心血管事件結(jié)果。DREAM試驗(yàn)在5269例糖耐量異常或空腹血糖異常者中,對羅格列酮(或雷米普利)長期治療能否降低2型糖尿病的風(fēng)險進(jìn)行評估。該試驗(yàn)采用隨機(jī)、雙盲、2×2析因分析設(shè)計(jì),患者隨機(jī)接受羅格列酮或安慰劑,以及雷米普利或安慰劑治療。  最初報告顯示,羅格列酮組與安慰劑組在心血管事件次要復(fù)合終點(diǎn)(心肌梗死、卒中、心血管死亡、確診的心衰、新發(fā)心絞痛和接受血運(yùn)重建)方面無顯著差異。對次級終點(diǎn)的分析顯示,與服用安慰劑者相比,服用羅格列酮者的復(fù)合心血管事件風(fēng)險比為1.37(95%可信區(qū)間為0.97~1.94,P=0.08)。

    葛蘭素史克公司對DREAM封存數(shù)據(jù)庫進(jìn)行的意向治療分析結(jié)果顯示,羅格列酮組、雷米普利組和安慰劑組出現(xiàn)心血管事件的患者例數(shù)相近。  最近,McAfee等人利用美國Ingenix研究數(shù)據(jù)庫比較了服用不同降糖藥患者的心肌梗死和接受冠脈血運(yùn)重建治療的風(fēng)險。該數(shù)據(jù)庫涵蓋了26931例接受單藥治療的患者和4086例接受二藥聯(lián)合治療的患者的資料。研究結(jié)果表明,羅格列酮單藥治療組和二甲雙胍單藥治療組患者達(dá)到復(fù)合終點(diǎn)的風(fēng)險沒有顯著差異(風(fēng)險比1.07,95%可信區(qū)間0.85~1.34),羅格列酮單藥治療組和磺脲類單藥治療組比較的結(jié)果也相似(風(fēng)險比0.82,95%可信區(qū)間0.67~1.02)。在與胰島素聯(lián)合治療方面,羅格列酮聯(lián)合治療組和其他降糖藥聯(lián)合治療組的受試者到達(dá)試驗(yàn)終點(diǎn)的風(fēng)險也沒有差異(風(fēng)險比0.88,95%可信區(qū)間0.59~1.32)。

    研究的結(jié)論就是,盡管羅格列酮和另外兩種常用降糖藥在心肌梗死和冠脈血運(yùn)重建風(fēng)險上沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異,但從數(shù)據(jù)的趨勢來看,羅格列酮的風(fēng)險可能介于磺脲類(發(fā)生率高)和二甲雙胍(發(fā)生率低)之間。既往的研究提示,磺脲類藥物對心臟的影響是中性的。 

     結(jié)語  總之,胰島素增敏劑噻唑烷二酮類藥物(TZD)的相關(guān)臨床研究已證實(shí):TZD可顯著延緩糖尿病前期向糖尿病的進(jìn)展;對于新診斷的2型糖尿病患者,馬來酸羅格列酮長期控制血糖的能力強(qiáng)于格列本脲和二甲雙胍。而對于羅格列酮的心血管影響,在RECORD試驗(yàn)結(jié)果揭曉以前,不妨拭目以待。當(dāng)然,糖尿病患者往往存在高齡、肥胖、脂質(zhì)代謝紊亂等危險因素,又是高血壓和心血管疾病的高危人群,這就要求臨床醫(yī)生在選擇降糖藥物治療時冷靜看待循證醫(yī)學(xué)證據(jù),在充分考慮患者的個體因素的基礎(chǔ)上給予患者最合適的個體化治療。