動脈粥樣硬化性心腦血管疾病嚴重危害人類健康,在發達國家被稱為“頭號殺手”,是世界范圍內的主要死亡原因。1990年全世界死亡人數約為5050萬人,其中冠心病死亡人數高達626萬人,居首位;腦血管病死亡人數約為438萬人,居第二位。我國動脈粥樣硬化性疾病的發病率雖低于西方國家,但近年呈上升趨勢。據政府有關部門報告,1957年至1997年,我國心腦血管疾病死亡人數占總死亡人數的比例已由 12.07%升至39.4%。

    病因學研究進展相對滯后  目前認為AS由遺傳和環境因素相互作用所致  自1904年動脈粥樣硬化(atheroselerosis,AS)一詞被正式提出,基礎和臨床學科對AS的研究已有百余年,其防治技術也取得了很大的進步。但目前AS的防治還沒有根本性的突破,離攻克這一疾病還存在一定距離。究其根本,是由于AS的病因學研究相對滯后。  由于AS的發病過程十分復雜,故其確切病因至今尚未完全闡明。一般認為AS系由多個遺傳和環境因素相互作用所致,習慣上將其稱為AS危險因素,共分三類:①主要的獨立危險因素,如吸煙、高血壓、血脂異常、糖尿病和肥胖等;②新顯現的危險因素,如高同型半胱氨酸血癥等;③潛在的危險因素,如年齡、性別等。其中血脂異常、高血壓和糖尿病是最早被公認的重要危險因素。

    對疾病性質的認識 從脂質堆積到炎癥過程 1856年,德國病理學家Virchow提出AS的炎癥理論,認為AS病變是動脈內膜的炎癥反應,但未能引起足夠重視。1863年,Virchow又提出AS的脂質浸潤理論,認為AS主要是因血漿脂質水平增高所致。直至1999年,華盛頓大學醫學院Ross教授提出AS病變是一種動脈血管的慢性炎癥,認為各種危險因素都是通過誘導動脈炎癥反應而引發AS病變,因此,抑制炎癥反應是改善AS病變的重要措施。

    對病變的認識  從斑塊大小到斑塊性質  一百年來對AS病理生理學研究的突出進展是人們對AS病變的認識,由重視斑塊的大小到重視斑塊性質的轉變。1976年,Rusell提出“損傷-反應”學說,他認為各種危險因素(包括血壓的變化、緊張抑郁、高糖高脂及化學損傷等)造成動脈內膜損傷,體現在AS病變發生的始動環節。由于AS斑塊逐漸增大,導致血管狹窄、遠端缺血,從而引發臨床癥狀。該理論認為冠心病的發病與否取決于斑塊的成熟程度,即斑塊大小。臨床上按斑塊導致管腔狹窄程度(4個等級)來確定病變的嚴重性。臨床治療以處理狹窄的“肇事”血管部位、恢復血流暢通作為最終目標。  然而在臨床上,大部分心梗發生在管腔狹窄并不嚴重、但存在斑塊破裂的血管,顯然與上述理論不符。由此,1989年Muller等開始了關于急性心血管疾病觸發性研究,描述了“動脈粥樣硬化斑塊易于破裂”的現象,提出斑塊穩定性的問題。這也是近20年來動脈粥樣硬化研究的一大進展。  是什么因素促使“寂靜”的AS斑塊向破裂斑塊轉變?其中有兩方面原因:①危險因素在破裂部位引起炎癥反應,導致斑塊的穩定性降低;②1995年Shah等提出,巨噬細胞可能通過釋放基質金屬蛋白酶(MMPs)溶解細胞外基質,導致斑塊破裂。  在此概念下,臨床上出現大量診斷斑塊穩定性的輔助性指標,如氧化低密度脂蛋白(oxLDL),C反應蛋白(CRP),特別是高敏CRP。其他指標還有CD40配體、白細胞介素-6等。臨床治療也轉向以穩定斑塊為目的,如他汀降脂,抗氧化劑對抗血管炎癥并抑制MMPs活性,血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)保護內皮功能等。

    對血管事件的認識 從斑塊破裂到粥樣血栓形成   有研究表明,單純的斑塊破裂本身并不會導致嚴重的心腦血管事件,而在斑塊破裂基礎上的血栓形成――粥樣血栓形成,才是急性冠脈綜合征等臨床缺血事件發生的主要原因。斑塊破裂后,在凝血系統作用下,血小板最先到達內皮細胞激活部位,導致粥樣血栓形成。可見,血小板不僅在激發炎癥、促進AS病變發生發展過程中具有作用,而且在斑塊破裂后血栓形成中也至關重要。因此,抗血小板治療是一個重要措施,臨床給予阿司匹林100 mg/d已被循證醫學證實為最有效的預防手段。

    AS免疫機制的提出  oxLDL啟動天然免疫反應通過APC激活獲得性免疫   近年對病因學的基礎研究雖有進展,但根本問題并沒有解決:危險因素如何引起炎癥?連接脂質代謝異常與炎癥過程之間的橋梁到底是什么?   1999年,美國免疫學家Janeway提出天然免疫的模式識別理論,強調天然免疫對獲得性免疫的指導和調控作用,指出抗原遞呈細胞(APC)是緊密連接天然免疫與獲得性免疫的橋梁。  近年有學者提出AS免疫理論,認為AS始于動脈內膜脂質聚積和修飾產物的天然免疫反應。AS實際上是脂質代謝障礙產生的氧化修飾產物如(oxLDL)作用于血管壁而啟動了天然免疫反應。天然免疫被激活后通過APC激活獲得性免疫,最終引發血管炎性損傷,導致AS病變。顯然,1983年Steinberg提出的氧化應激理論,已強調了oxLDL在AS病變發生的中心地位。oxLDL并非只通過清道夫受體給單核細胞輸送膽固醇以促進泡沫細胞的形成,其本身就是一種內源性病原相關分子模式,通過相關信號轉導途徑控制炎癥的級聯反應,引發免疫性炎癥反應。所以抗氧化治療(如丙丁酚500 mg/d)可抑制LDL被氧化,減少oxLDL,不僅在動脈粥樣硬化形成階段抑制斑塊增長,還可通過降低炎癥的過程穩定斑塊,為臨床提供了新的治療手段。

    展 望  AS免疫機制的研究盡管取得較大進展,但仍需完善,需有更多研究對一些重要的觀點加以證實,并達成共識。加強AS免疫機制的研究,確定AS的免疫學性質,尤其是探索天然免疫在AS炎癥過程中的作用,是一個極具臨床前景的研究領域,特別是對幾種免疫細胞和模式識別受體的研究。  在臨床治療手段上,還應從新的理論角度研究他汀、阿司匹林、ACEI等在AS防治中的作用,對使用丙丁酚進行抗氧化應激反應的防治作用也需有新的認識。