在西方,人群幽門螺桿菌(Hp)的平均感染率約為30%,在Hp所致胃炎患者中,0.1%~1%將最終患胃癌。在東亞國家如中國、日本和韓國等,Hp感染率約50%~90%,胃癌發生率也較西方國家高許多。近年的分子流行病學研究顯示,不同地域來源的Hp菌株存在基因差異,而Hp基因差異又與患者臨床轉歸相關。      

    Hp基因的多態性存在地域差異    cagA基因的3′個重復片段是區分東亞和西方Hp菌株的分子標志物。Kersulyte等進行的研究顯示,在來自世界不同地區的500多株Hp中,存在2種cagA的等位基因類型,一種存在于大部分亞洲Hp菌株中,即1a亞型,另一種主要存在于美國和歐洲Hp菌株中,即2a亞型。    Kersulyte等還發現,cag致病島基因的右側末端DNA序列存在5種類型的缺失、插入和置換,在該區形成明顯不同片段長度DNA的多態性。      

     Hp基因的多態性與患者臨床轉歸相關   

    1. 引起胃癌的Hp菌株和十二指腸球潰瘍的菌株起源不同    Satomi等報告,在胃癌患者中,存在東亞型cagA陽性菌株的比例顯著高于十二指腸球部潰瘍者(84.6%對27.3%)?；驕y序后的種系發生分析研究顯示,所有具有東亞型cagA的胃癌菌株均來自東亞型基因簇,而十二指腸球部潰瘍菌株均為西方型基因簇。這提示Hp胃癌菌株和十二指腸球部潰瘍菌株的起源不同。   

    2. CagA東亞亞型Hp菌株感染者疾病更重    日本沖繩地區胃癌發生率較日本本島福井地區低,Azuma等對兩地Hp感染情況進行比較,發現福井地區感染的Hp均為CagA東亞亞型菌株。在來自沖繩的42株Hp中,6株(14.3%)為cagA陰性,8株(19.0%)為西方CagA亞型,28株(66.7%)為東亞CagA亞型。其中所有胃癌株均為東亞型菌株,感染東亞型菌株患者的胃黏膜炎癥程度、活動度和萎縮程度均顯著較感染西方亞型菌株者嚴重。這提示感染東亞型cagA菌株與胃萎縮及胃癌強相關。      

    cagA陽性Hp的致病分子機制    Higashi等將cagA基因克隆到表達載體pSP65SRα上,然后再轉染AGS細胞,約17 h后觀察到20%~30%AGS細胞出現伸長、擴散及形態改變。該研究證實細胞中表達的CagA蛋白被酪氨酸磷酸化后,與胞質內酪氨酸磷酸酶SHP-2結合,進而解除SHP-2活性的抑制而發生作用。SHP-2在有絲分裂信號傳導中起重要作用,傳遞從受體酪氨酸激酶到Ras的信號,參與細胞擴散、遷移、粘附功能的調節。    CagA使SHP-2失去正常調控,干擾細胞信號轉導機制,改變細胞功能,使細胞自動解除抑制;CagA和SHP-2形成的復合物還誘導AGS細胞出現以細胞伸長和擴散為特征的蜂鳥表型(hummingbird phenotype),細胞增生和遷移異?；钴S,最終導致上皮細胞基因自我復制失控而發生癌變。   

    cagA基因酪氨酸磷酸化位點位于C'端的重復序列中,不同Hp菌株的cagA具有不同數目的重復序列,因而酪氨酸磷酸化位點數目也不同,決定了CagA與SHP-2親和性的大小,影響著不同CagA陽性菌株感染患者的臨床表現。    Higashi 等發現,從西方國家人群分離的Hp菌株的cagA基因SHP-2結合位點序列與東亞地區(如日本、韓國)人群分離出的菌株存在顯著差異,后者與SHP-2的親和力高于前者,這進一步表明對親和力起決定作用的是位于酪氨酸磷酸序列C’端+5位置的單核苷酸多態性。這種氨基酸序列和磷酸化位點數目的多態性導致東亞地區CagA陽性菌株與SHP-2的親和力高,因而引起的胃上皮細胞形態及功能改變更大,這也許與東亞地區胃癌發生率高有關。      

    采用實時PCR可鑒別不同Hp亞型    Yamazaki等根據西方型和東亞型cagA特異序列設計出引物和探針,采用實時PCR技術從胃黏膜活檢組織標本中直接對Hp菌株進行分型,發現在泰國人群中,87.8%(36/41株)為cagA陽性,26.8%(11/41株)為西方型cagA菌株,53.7%(22/41株)為東亞型cagA菌株,7.3%(3/41株)與兩種cagA亞型均有反應。    Yamazaki等的研究證實,采用實時PCR技術可以直接分辨活檢組織或蠟塊包埋組織的不同Hp菌株亞型,該方法敏感性和特異性很好,成本低,周期短,是一種研究Hp致病性的新技術。