在國家杰出青年基金及清華大學伍舜德博士醫學科學研究基金的資助下，中國科學院理化技術研究所研究員劉靜將冷凍外科與當代納米技術結合起來，首次提出“納米冷凍手術”這一概念，為實現理想地進行腫瘤冷凍治療并研制相應的低溫醫療儀器提供了全新的思路。 　　

    傳統低溫手術治療腫瘤陷入困境 　　長期以來，圍繞惡性腫瘤治療展開技術攻關一直是國內外臨床與生物醫學工程界的重大努力目標，其中借助低溫方法實現靶向消融已成為一種極為重要的腫瘤治療方法。 　　據中國科學院理化技術研究所研究員劉靜介紹，作為一大類正在蓬勃發展的物理治療方法，低溫方法的原理在于以一種微創的方式將冷凍探針插入到惡性腫瘤部位，通過持續不斷的冷凍、解凍病變組織，使之產生一系列不可逆損傷從而達到消除病灶的目的。由于低溫手術具有麻醉鎮痛、止血或減少出血以及能防止腫瘤擴散等優點，且副作用遠低于放療和化療，腫瘤醫學界把它稱為“綠色療法”，并被確認為治療抗藥性很強的大塊腫瘤的重要方法，至今已拓展應用到幾乎所有腫瘤臨床上。 　　

    然而，傳統的低溫醫學技術在腫瘤治療方面的療效仍受到很大限制。解析其中原因時，劉靜說：“已有低溫醫學技術普遍存在降溫效果有限、凍結范圍難以適形化、影像監測精度低、周圍健康組織會遭受凍傷等不利因素，由此可能造成腫瘤殘留、轉移和復發等情形。” 　　正是由于低溫醫學技術遠未達到完善的程度，其在治療腫瘤方面的療效仍受到很大限制。所以，尋求理想的冷凍治療方法并研制相應的低溫醫療儀器一直是研究者們重要的努力方向之一。 　　

    突破傳統低溫技術瓶頸 　　2003年前后，在國家杰出青年基金及清華大學伍舜德博士醫學科學研究基金資助下，劉靜和他的學生于天驊、鄧中山等，嘗試在目標組織中引入納米功能溶液以強化冷凍治療的設想，并取得顯著成效，此后更是逐步醞釀形成納米冷凍治療學這一在納米醫學領域中具有普遍意義的概念。自2007年以來，國際上已有數個小組相繼跟進這一方向，并在國際低溫生物學大會及知名期刊上報道了數項進展。種種態勢表明，由劉靜等開辟的納米冷凍治療學正成為納米醫學領域內極具探索價值的新前沿。 　　作為冷凍外科與當代納米技術相結合的產物，劉靜關于納米冷凍手術的基本思路是將具有特定功能的納米顆粒及其溶液加載到目標組織部位，根據需要實現對應的強化或弱化傳熱過程來達到低溫醫學目的。這一方法的確立使得低溫外科手術有望實現在分子尺度上的調控，從而為突破傳統冷凍療法的技術瓶頸。 　　

    劉靜課題組的研究表明，當將一定量特定功能的納米顆粒溶液添加到目標組織后，可以有選擇性地顯著提升該處的降溫速率及強度，從而大大擴展常規冷凍探針的消融范圍。特別是由于納米顆粒的加載，目標組織內冰晶的成核幾率及結冰量得以顯著增強，從而實現對腫瘤細胞更為徹底的殺滅。而且，通過引入特定納米顆粒，還可使得冷凍治療過程中的冰球生長過程更易于通過醫學影像設備檢測出來，從而引導實現更為精確的腫瘤靶向治療。另外，還可以根據需要利用納米顆粒攜帶抗腫瘤藥物進入目標腫瘤，再結合低溫手段對病變細胞造成多重殺傷。由于納米顆粒的添加十分簡便，因而能以一種相對易于實施的方式調控冷凍過程中冰球的生長方向、形狀和大小，這對于實現精確化、綠色化及適形化的腫瘤消融具有十分關鍵的意義。 　　

    所以，納米技術與低溫手術一經結合，可望使傳統的腫瘤冷凍治療效率大大提升。 　　“除了作為強化冷凍治療的手段之外，通過采用與生物組織相容但導熱性較差的納米顆粒，還可達到弱化特殊部位的傳熱目的，這在防止該處組織在手術中遭受低溫損傷具有良好效果。因此，低導熱納米顆粒材料以及一些具備抗凍性能的納米溶液的引入，有助于解決在冷凍外科手術中避免正常組織因探針冷量泄漏而受到的強烈冷凍損害的難題，這對于縮短患者住院時間和康復周期十分關鍵。”劉靜說，“總體上來講，納米冷凍手術在控制凍結過程及提升治療效率方面提供了一種方便靈活的手段。” 　　

    提升醫學成像的精度和質量 　　據劉靜介紹，在過去，冷凍治療實際上主要用于皮表等易于觀察和實施手術的部位。而對于那些不易檢測的對象，如前列腺癌、肺癌、肝癌等，則手術嘗試不多，一個直接原因就是缺乏優良的影像監測措施。 　　近年來，隨著一系列醫學影像技術，如磁共振成像、計算機斷層攝影等技術在低溫外科領域的引入，原本難以在冷凍手術中觸及的凍結冰球得以在屏幕上顯示出來，臨床醫師因此可以在“看”著冰球生長或消融的前提下有效地調控冷凍手術的執行進程，低溫手術得以向數字化、影像化邁進。隨著這些監測技術的日趨完善，低溫外科手術漸呈大規模推廣的態勢。 　　但是，上述醫學成像方法仍存在著諸多局限性，比如，冰球圖像質量尚不夠清晰，目標對象分辨率及對比度不夠理想，三維動態成像還存在困難，目標組織的功能影像不能充分獲取等。總體上，比較完善的可同時監測低溫手術中組織內凍結冰球大小、組織解剖結構乃至溫度信息等的成像方法還十分有限。 　　“而通過引入具有特定功能影像效應的納米顆粒作為圖像增敏劑，可以顯著提升傳統成像方法的精度和質量，使得冷凍治療過程中的冰球生長過程更易于通過醫學成像儀器觀測出來，從而引導實現更為精確的腫瘤靶向治療。” 　　“當然，最為理想的情況是，一種好的納米顆粒介質同時具備優良的強化凍結及增強影像質量的功能。”劉靜表示，“這樣，納米顆粒不僅可以完成其作為提升冷凍手術性能的強化功能，還可充當作為手術前后診斷病情或療效的介質，從而幫助臨床醫師制定出更合理的治療計劃。” 　　

    全新方法尚待完整理解 　　據劉靜介紹，近年來學界取得一個新認識：生物組織中的血管加熱效應會對腫瘤冷凍治療的成功實施造成嚴重的限制。因為，在解剖學上，腫瘤組織中總會包含有大量血管，或者是腫瘤瘤體本身就靠近大血管或直接長于大血管上。在低溫冷凍手術的降溫過程中,由于溫暖的血液流動所提供的足量的熱能，周圍凍結組織會在與血管相連的組織之間產生較大的溫度梯度。因此，對那些處于大血管周邊的腫瘤病灶，若對其內部血液流動在相變傳熱中的影響效果不加評估，進而對所采用的降溫程序作出嚴格計劃，可能會導致手術最終失敗。而因冷凍不足殘留于血管內的腫瘤細胞，極有可能沿血管擴散，從而誘發腫瘤的遷移和復發。相反，如果腫瘤靠近對人體重要的大血管，則應全力降低探針對血管造成的損傷，以免引起生命危險。 　　劉靜認為，具有良好適應性的納米冷凍外科手術有助于解決這類十分棘手的累及大血管的復雜腫瘤適形化冷凍治療問題。 　　 他的課題組關于此方面的研究也正處于積極的進展之中。 　　劉靜最后指出，目前關于納米冷凍外科手術的研究還僅僅處于開端。作為一項年輕的納米醫學技術，納米冷凍方法距被完整理解還有很大距離。他今后的研究工作將集中在相應機理的揭示及動物、臨床試驗等方向上。 　　“可以預見的是，納米冷凍治療方法的建立，無疑將促成一系列新觀念的提出，激發學術界和產業界沿此思路進一步開展工作，并引導學術研究和臨床應用的深入，從而為人類的抗癌之戰提供一種有力的技術手段。”劉靜說。