缺血性ARF研究進展

【?2004-01-13 發布?】　臨床報道

　　美國哈佛大學Ｂｏｎｖｅｎｔｒｅ等對有關缺血性急性腎衰（ＡＲＦ）的病理生理研究最新進展進行了回顧。內容包括ＡＲＦ病理生理過程中血管收縮、內皮損傷和上皮細胞的作用，腎臟損傷的細胞病理機制以及腎臟的修復、ＡＲＦ早期診斷檢測標志等諸多方面。

　　缺血后腎臟的病理生理機制

　　１．血管反應性改變和內皮損傷

　　過去，缺血性ＡＲＦ又稱為“血管舒縮性腎病”。缺血后腎臟小動脈的縮血管反應性增加，擴血管反應性下降。一些學者認為腎小球前的血管持續性收縮是腎小球濾過率ＧＦＲ下降的主要原因。但腎小管細胞的損傷并不能完全用腎臟缺血解釋，因為腎髓質缺血有時比皮質更明顯。急性缺血后ＡＲＦ血管反應性改變和血流調節功能喪失，與腎臟的動脈、小動脈、血管壁細胞和外膜細胞的肌動蛋白細胞骨架結構破壞密切相關。

　　血管內皮損傷導致小動脈擴血管的反應性改變。損傷的內皮細胞所產生的重要的擴血管物質一氧化氮（ＮＯ）合成減少。缺血后，血管緊張素Ⅱ、血栓素Ａ２、白三烯Ｃ４和Ｄ４、內皮素（ＥＴ）－１、腺苷、內皮源性前列腺素（ＰＧ）Ｈ２等縮血管物質水平升高。給予抗內皮素抗體或內皮素受體拮抗劑可保護缺血再灌注所導致的腎臟損傷。缺血早期，內皮素Ａ受體激活，加重腎臟損傷而內皮素受體Ｂ的激活，則有利于缺血晚期的恢復。由于ＮＯ能擴張血管，減少內皮素表達，降低血管內皮活性因此對缺血性腎臟損害有保護作用。腺苷可導致血管收縮，但是在缺血或再灌注條件下，刺激腺苷Ａ２Ａ受體有強烈的抗炎作用。不同的縮血管物質有協同作用離體灌注腎臟模型證實，ＡＲＦ的血管收縮作用是通過活化內皮素Ｂ受體、ＰＧＨ２受體、血栓素Ａ２受體，增加血管對血管緊張素Ⅱ的反應性實現的。

　　盡管大量文獻證實血管收縮增強在缺血性ＡＲＦ發病機制中起重要作用但應用擴血管藥物對急性腎小管壞死并無預防和治療作用。目前臨床上應用最廣的擴腎血管藥物是“低劑量”多巴胺大多數文獻報道對于急性腎小管壞死的治療無效。最近，臨床研究也證實應用心房鈉尿肽無效。

　　２．內皮和白細胞的作用

　　缺血性ＡＲＦ的重要病理生理變化是腎髓質缺血、缺氧氧供和氧需失衡，從而導致腎小管細胞損傷。對于腎小球前動脈收縮的影響，髓質缺血后內皮細胞的活化與損傷、內皮細胞－白細胞粘附的增加和凝血通路的激活較縮血管物質的作用更為重要。因此即使在腎臟血流量尚未下降時髓質可能就已存在明顯的缺血缺氧。

　　內皮細胞激活后，粘附分子表達增加。局部一些炎癥介質如細胞因子、趨化因子及氧自由基活性氧基，ＲＯＳ等均可激活白細胞，上調白細胞粘附分子的表達。此外，細胞因子還可降低白細胞的變形能力，增加白細胞聚集，進一步加重腎臟損傷。阻止內皮和白細胞的粘附，如抑制細胞間粘附分子（ＩＣＡＭ－１）可減輕腎臟的損傷。急性缺血早期，以中性粒細胞或巨噬細胞的作用為主，恢復期則以巨噬細胞和Ｔ淋巴細胞侵潤為主。

　　３．腎小管上皮細胞的作用

　　腎小管上皮細胞可產生ｆｒａｃｔｏｋｉｎｅＣＸ３ＣＬ１，也可產生致炎因子，包括腫瘤壞死因子α（ＴＮＦ－α）、白介素（ＩＬ）６、轉化生長因子β（ＴＧＦ－β）和趨化因子等。當人近端小管暴露于ＣＤ１５４（ＣＤ４０配體）時，ＣＤ４０、和ＴＮＦ－α受體活化因子（ＴＲＡＦ）６從細胞膜上轉位并在細胞內相互作用，通過激活ＳＡＰＫ／ＪＮＫ和Ｐ３８ＭＡＲＫ磷酸化途徑，刺激趨化因子的產生。ＩＬ－４和ＩＬ－１３可增加細胞因子和ＣＤ４０配體誘導人近端腎小管產生趨化因子ＲＡＮＴＥＳ。α黑素細胞刺激激素（α－ＭＳＨ）通過抑制ＩＬ－８的產生，骨形成蛋白－７通過抑制ＴＮＦ－α誘導的致炎因子的表達，來保護腎臟的缺血損傷。

　　缺血后腎臟病理改變的細胞機制

　　１．細胞死亡

　　細胞壞死　細胞壞死最常見于近端腎小管。缺血后，ＡＴＰ大量耗竭導致細胞膜上的“死亡通道”開放，引起細胞壞死。但在缺血早期時，由于組織甘氨酸水平較高，細胞內ｐＨ值降低，“死亡通道”仍保持關閉。如果持續缺血數小時后，即使細胞內ｐＨ較低，甘氨酸水平較高，該通道仍會開放，導致細胞壞死。組織發生再灌注后，細胞內ｐＨ回升，甘氨酸水平下降，“死亡通道”開放，細胞ＡＴＰ耗竭增加，細胞發生壞死。在隨后的損傷過程中，氧自由基的產生和蛋白酶的活化起主要作用。

　　ＲＯＳ能與蛋白質、脂質、核酸和碳水化合物相互作用，引起細胞壞死、細胞功能障礙。Ｃａｓｐａｓｅｓ和ｃａｌｐａｉｎ的活化也與細胞壞死有關。另外，如果局部炎癥反應加重，炎癥因子還可導致灌注良好的組織再次發生缺血。

　　細胞凋亡　缺血早期，病理檢查結果顯示近端腎小管以細胞壞死為主，而細胞凋亡并不顯著。隨著缺血的加重，致凋亡ｂｃｌ２家族成員包括ｂａｘ、ｂａｋ、ｂａｄ和ｃａｓｐａｓｅｓ表達增加，激活外源性和內源性致凋亡途徑，細胞凋亡增加。此外，細胞膜膽固醇的增加也可降低細胞壞死的敏感性。應用Ｐａｎ－ｃａｓｐａｓｅ抑制劑可減少缺血再灌注時細胞的壞死和凋亡。各種生長因子，包括表皮生長因子、胰島素樣生長因子和肝細胞生長因子可促進腎小管修復和抗小管細胞的凋亡，從而緩解ＡＲＦ。但目前尚不了解各種生長因子是否可選擇性地抗細胞凋亡。

　　２．非致死細胞損傷

　　缺血后ＡＲＦ的病理檢查顯示，大多數細胞損傷是非致死性的。缺血導致細胞骨架和細胞極性破壞，細胞通透性增加，導致腎小管液反漏入間質。細胞骨架的破壞與ｅｒｚｉｎ去磷酸化有關。細胞極性的破壞與粘附分子和Ｎａ＋－Ｋ＋－ＡＴＰ酶的定位不當有關。有關缺血再灌注后受損細胞內蛋白質降解增加的研究不多見，多種轉運蛋白減少的機制尚不清楚。

　　預缺血對腎臟損傷的保護作用

　　預缺血誘導產生熱休克蛋白和血紅素加氧酶，提高細胞膜的膽固醇含量，抑制ＪＮＫ通路，激活一氧化氮合成酶通路和ＰＰＡＲ受體，誘導細胞內質網的應激蛋白，激活Ａｋｔ／ＰＫＢ通路，開放更多的線粒體ＫＡＴＰ通道，提高細胞缺氧的耐受能力。

　　此外，預缺血后肝臟產生的肝細胞生長因子和ＩＬ－１０對改善炎癥和腎實質細胞的損傷有效。預缺血動物模型證實，多巴胺能調節內皮細胞血紅素氧化酶的產生和粘附分子的表達。相對于ＪＮＫ信號通路的活化，預缺血后ＥＲＫ１／２信號通路本身通常既與預后良好有關，也是預后良好的標志，但ＥＲＫ１／２通路的激活也可能參與了腎小管細胞的損傷。

　　缺血損傷后腎臟的修復

　　近端腎小管對缺血及腎毒性損傷具有修復能力。缺血后近端腎小管上皮細胞在死亡過程中可能會產生啟動修復反應的信號，各種細胞因子通過誘導炎性細胞的侵潤、促進上皮細胞的去分化及增殖參與組織的修復過程。

　　在人急性腎小管壞死后及動物發生腎缺血再灌注損傷后，存活的近端腎小管細胞增殖明顯增加。有些增殖細胞由成熟的近端腎小管細胞增殖而來，這提示分化的近端腎小管細胞可能仍保留有去分化和增殖能力。這些增殖的細胞呈扁平狀，有未分化細胞的刷狀緣，并表達多潛能腎間充質的胚胎標志，如波形蛋白。小管細胞從分化成熟向低分化的轉變可能在近端小管結構的重建上起重要作用。許多后腎間充質高表達而成人腎上皮細胞低表達的蛋白質在腎缺血的恢復期高表達，除波形蛋白外，還有神經細胞粘附分子（ＮＣＡＭ）等。而另一些后腎間充質低表達的蛋白質如ｋｉｄ－１，恢復期的去分化腎上皮細胞也表達下降。在修復的最后階段，增殖的細胞重新分化，從而使大部分的損傷組織得以修復，恢復基本功能。在腎臟的修復過程中，一些生長因子起了重要作用。

　　缺血性ARF的生化標志

　　目前臨床上缺乏早期診斷ＡＲＦ和判斷療效的指標。血清肌酐可反映腎功能，但在ＡＲＦ時肌酐的升高出現較晚；反映腎臟損傷的一些尿蛋白指標也無法做到早期檢測。

　　從缺血腎臟中克隆出的腎臟損傷分子（ＫＩＭ－１）是一種Ｉ型跨膜糖蛋白，在缺血后再生的腎組織中高表達。急性腎小管壞死的近端腎小管上皮細胞也表達ＫＩＭ－１，而正常腎臟無表達。最近的研究發現，在順鉑和葉酸等中毒性ＡＲＦ中，ＫＩＭ－１是一個反映腎臟損傷的敏感指標。缺血性ＡＲＦ患者尿中ＫＩＭ－１水平明顯高于其他原因的ＡＲＦ和ＣＲＦ患者。且尿中ＫＩＭ－１出現早于管型，因而可用于ＡＲＦ的早期檢測。

　　結　論

　　缺血再灌注的腎臟損傷是由于血管系統和腎小管的血液動力學改變所致，主要為上皮細胞的缺氧損傷。復雜的信號級聯活化導致血液動力學改變、白細胞聚集和上皮細胞的損傷。目前仍缺乏ＡＲＦ的早期診斷和治療的手段，缺血性ＡＲＦ病理生理機制研究有助于對該病更深入的了解。

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