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B細(xì)胞惰性淋巴瘤治療進(jìn)展 【?2004-07-29 發(fā)布?】 臨床報(bào)道
B細(xì)胞惰性淋巴瘤主要包括濾泡性淋巴瘤、B細(xì)胞慢性淋巴細(xì)胞性白血病(CLL)/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤(SLL)、淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤和脾邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤等。其臨床特點(diǎn)是生長速度緩慢,外周血和骨髓常受累,大多數(shù)患者就診時(shí)已為Ⅲ/ Ⅳ期。各種放、化療雖然可以控制病情,但難以治愈,容易復(fù)發(fā),而且越來越多的醫(yī)師認(rèn)識到,對惰性淋巴瘤患者僅采取減輕癥狀的治療是無效的,對進(jìn)展型患者需采用更為積極的治療策略。在僅有烷化劑的時(shí)代,進(jìn)展期惰性淋巴瘤是無法治愈的,但隨著α干擾素、嘌呤核苷類似物和利妥昔單抗的應(yīng)用,人們對惰性淋巴瘤的治療前景充滿了希望。 α干擾素 重組人α干擾素是一種可誘導(dǎo)低度惡性淋巴瘤、尤其是濾泡性淋巴瘤緩解的生物制劑。到目前為止,大量證據(jù)表明,干擾素治療惰性淋巴瘤是有效的,而且與含蒽環(huán)類藥物聯(lián)合應(yīng)用能使患者生存期顯著延長。德國低度惡性淋巴瘤研究小組的1個(gè)報(bào)告指出,45%接受α干擾素維持治療的患者在4年后無復(fù)發(fā),而未治療對照組僅為26%。干擾素作為低度惡性淋巴瘤的維持治療,能明顯延長患者的無病生存期。但在套細(xì)胞淋巴瘤 (MCL)中,有關(guān)干擾素聯(lián)合化療或作為病人有效維持治療的報(bào)道很少。 干細(xì)胞支持下的大劑量化療 先前的文獻(xiàn)報(bào)道,自體移植可誘導(dǎo)患者緩解,但隨著隨訪期延長,復(fù)發(fā)率增高,部分患者并發(fā)繼發(fā)性骨髓增生異常綜合征。疾病復(fù)發(fā)可能與輸注了含有淋巴瘤細(xì)胞的干細(xì)胞有關(guān)。隨著骨髓凈化技術(shù)的提高,復(fù)發(fā)率可能降低。目前,有學(xué)者提出,低度惡性淋巴瘤患者復(fù)發(fā)后采用同種異基因移植可獲得較長的無病生存期。但由于移植風(fēng)險(xiǎn)較大,故多數(shù)學(xué)者提倡采用保守的處理方法。僅對于年輕患者發(fā)生組織學(xué)轉(zhuǎn)化(變?yōu)閻盒猿潭雀叩膩喰停┖椭委熅徑夂髲?fù)發(fā)者,必要時(shí)可考慮更積極的治療,如全身放療(TBI)或干細(xì)胞移植前的大劑量化療。 嘌呤核苷類似物 新型嘌呤核苷類似物包括氟達(dá)拉濱、2-氯脫氧腺苷和噴司他丁,是具有淋巴毒作用的抗代謝類藥物,其在惰性NHL、尤在CLL和濾泡性NHL中抑制靜止期和分裂期細(xì)胞的作用顯著。近來嘌呤類似物已逐漸從挽救性治療用藥延伸為一線用藥。在一些對惰性淋巴瘤復(fù)治患者的小樣本研究中,氟達(dá)拉濱+環(huán)磷酰胺作為挽救方案獲得了70%~80%的總體緩解率。氟達(dá)拉濱+環(huán)磷酰胺作為一線方案治療初治惰性淋巴瘤的兩項(xiàng)臨床研究顯示,總體緩解率分別為92%和100%,完全緩解(CR)率分別為60%和82%。氟達(dá)拉濱+米托蒽醌作為一線治療的CR率為67%~81%。同時(shí)治療前存在bcl-2基因重排的患者中,超過50%獲得了分子生物學(xué)緩解。盡管氟達(dá)拉濱和利妥昔單抗的作用機(jī)制有所不同,二者都具有對抗CD20+淋巴細(xì)胞異常增殖的活性。氟達(dá)拉濱口服制劑在CLL患者一線治療的總體緩解率為71.6%~80.2%,中位緩解持續(xù)時(shí)間大于21個(gè)月,在CLL患者二線治療中的總體緩解率為46.2%。氟達(dá)拉濱口服制劑與環(huán)磷酰胺聯(lián)用(FC)治療初治CLL可以使79.3% (60/75例)的患者獲得臨床療效,49.3% 37/75例達(dá)到CR,22個(gè)月后87%有反應(yīng)的患者仍處于緩解中。雖然氟達(dá)拉濱治療CLL和濾泡性NHL有較高的療效,但許多研究都得出相似的結(jié)果,即氟達(dá)拉濱對MCL的有效率遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于對其他惰性淋巴瘤的有效率,故嘌呤類似物不作為MCL的推薦用藥。 異基因骨髓移植 由于異基因移植相關(guān)死亡率高達(dá)30%,故僅有一小部分惰性淋巴瘤患者接受異基因骨髓移植。大部分患者在疾病早期接受自體骨髓移植。近年來,氟達(dá)拉濱也被納入預(yù)處理方案,與環(huán)磷酰胺、白消安、阿糖胞苷、馬法蘭、200 cGy TBI及抗胸腺細(xì)胞球蛋白(ATG)聯(lián)用,可以減少移植相關(guān)疾病發(fā)生率和死亡率,降低移植物抗宿主病發(fā)生率和嚴(yán)重程度,使老年患者或患有其他多種疾病者接受異基因移植成為可能。 單克隆抗體治療 目前,針對NHL腫瘤細(xì)胞不同抗原的單克隆抗體已用于NHL的治療。其中應(yīng)用最多的是單一的單克隆抗體和放射標(biāo)記的單克隆抗體。美國FDA已批準(zhǔn)利妥昔單抗治療復(fù)發(fā)的低度惡性或?yàn)V泡性NHL,這標(biāo)志著單克隆抗體治療已經(jīng)取得了里程碑式的進(jìn)步。此外,還有幾種單克隆抗體已經(jīng)進(jìn)入臨床研究。如alemtubumab是一種特異性針對B淋巴細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞的新型人源化抗CD52單抗,該藥已經(jīng)作為化療無效和對氟達(dá)拉濱耐藥患者的三線治療藥物在美國和歐洲注冊。為增強(qiáng)單抗的治療作用,現(xiàn)已將放射性同位素與單抗相結(jié)合,以求更有效地殺傷腫瘤細(xì)胞。目前,美國FDA已批準(zhǔn)tositumomab和ibritumomab tiuxetan用于臨床研究,這兩種都是針對CD20的單抗。另一種同位素標(biāo)記的人源化抗CD22單抗epratumab也正在臨床研究中。 /**/
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