劉凌翔 劉平 黃普文 殷詠梅 王榕生 穆慶霞 盧凱華 束永前 （南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 210029）

【摘要】 目的　比較奧沙利鉑（L-OHP）、亞葉酸鈣（LV）聯(lián)合替加氟注射液與FOLFOX4方案（L-OHP、LV聯(lián)合靜脈維持氟脲嘧啶）治療進(jìn)展期結(jié)直腸癌的療效和毒副作用。方法  將病理檢查確診的60例進(jìn)展期結(jié)直腸癌患者隨機(jī)分成兩組，L-OHP、LV聯(lián)合替加氟注射液組（A組）30例，L-OHP、LV聯(lián)合5-FU組（B組）30例。 結(jié)果　A組總有效率為39.3%，中位生存期 11.6個(gè)月，中位無(wú)進(jìn)展生存期9.5個(gè)月。B組有效率為48.1%，中位生存期12.1個(gè)月，中位無(wú)進(jìn)展生存期9.4個(gè)月。兩組間無(wú)顯著差異（P>0.05）。A組治療期間的PS評(píng)分高于B組（P<0.001）。兩組毒副作用未見明顯差異。結(jié)論   奧沙利鉑、亞葉酸鈣聯(lián)合替加氟注射液與FOLFOX4方案治療進(jìn)展期結(jié)直腸癌，療效和毒性相似。應(yīng)用前者，患者生活質(zhì)量較高，值得進(jìn)一步研究。
【關(guān)鍵詞】　結(jié)直腸癌  奧沙利鉑  替加氟注射液
Tegafur combined with  oxaliplatin for  advanced  colorectal  cancer： a  randomized  controlled  study
LIU Ling-xiang, LIU Ping, HUANG Pu-wen, et al. Cancer Biotherapy Center,The First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University, Nanjing, Jiangsu 210029 China.
【Abstract】Objective   To determine the activity and side-effect of tegarfur injection combined with L-OHP and 5-FU, comparing with FOLFOX4 as the therapy for advanced colorectal cancer . Methods  60 patient  s, proved pathologically, were divided into 2 groups at random. Group A received the intravenous adminis  tration of tegafur， leucovorin and L-OHP. FOLFOX4 was applied in the group B. Results   The response rate was 39.3% in the group A,  while median time to progression was 9.5 months with median survival time of 11.6 months. In the group B, the response rate was 48.1% and median time to progression was 9.4 months with median survival time of 12.1 months. No significant differences were found between treatme nt arms in curative effect, survival time and side effect. (P>0.05). With respect to QOL, the group A acguved higher PS than B during treatment. (P<0.001).  Conclusion  The intravenous administration of tegafur, leucovorin and L-OHP is a well-tolerated,  effective, and feasible schedule for advanced colorectal cancer that yields comparable efficacy and side effect compared with FOLFOX4.  Meanwhile,  the former improv es their  QOL  when treated with chemotherapy.  So prospective trials are warranted to be worth.
【Key Words】 Colorectal cancer；Oxaliplatin；Tegafur injection 
 
　　進(jìn)展期結(jié)直腸癌主要治療手段為化療。2005年美國(guó)NCCN指南中一、二和三線方案均將FOLFOX（奧沙利鉑、亞葉酸鈣和靜脈維持氟脲嘧啶）作為推薦方案之一[1]。 近年來(lái)，有作者以氟脲嘧啶（5-FU）衍生物代替靜脈維持5-FU，取得了較好療效[2]。但兩組方案的隨機(jī)對(duì)照臨床研究尚未見深入報(bào)道。
　　我中心自2002年11月起，將60例進(jìn)展期結(jié)直腸癌患者應(yīng)用隨機(jī)數(shù)字編號(hào)法分成2組，分別采用奧沙利鉑（L-OHP）、亞葉酸鈣（LV）聯(lián)合替加氟注射液（商品名：方克）與FOLFOX4方案（L-OHP、LV聯(lián)合靜脈維持5-FU）治療進(jìn)展期結(jié)直腸癌，觀察臨床療效和毒性反應(yīng)，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 材料與方法
　　1.1 一般資料
　　　　1.1.1 入組標(biāo)準(zhǔn) 經(jīng)病理學(xué)診斷的結(jié)直腸癌；年齡18～70歲，Karnof -sky評(píng)分≥60分，預(yù)計(jì)生存期＞3個(gè)月；心、肝、腎功能及血象正常；復(fù)治患者均未用過(guò)奧沙利鉑和氟脲嘧啶；未手術(shù)者確診后即開始化療，手術(shù)切除的患者在術(shù)后3～4周內(nèi)開始化療；有可測(cè)量的臨床和CT觀察指標(biāo)；按照完全隨機(jī)化設(shè)計(jì)分為A組（奧沙利鉑、亞葉酸鈣聯(lián)合替加氟注射液）和B組（奧沙利鉑、亞葉酸鈣聯(lián)合靜脈維持氟脲嘧啶）。
　　　　1.1.2 入組情況
　　　　A組：30例，其中男性22例，女性8例，男女之比為2.75：1。年齡26～64歲，中位年齡51歲。卡氏評(píng)分(68.33±7.91)分。其中管狀腺癌15例，乳頭狀腺癌12例，未分化癌2例，腺鱗癌1例。結(jié)腸癌19例，直腸癌11例。肝轉(zhuǎn)移11例，腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移8例，腹水17例。曾行根治性手術(shù)者9例，姑息性手術(shù)者12例，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移而不能手術(shù)者9例。初治8例，復(fù)治22例。臨床分期采用UICC結(jié)直腸癌TNM分期，Ⅲ期10例，Ⅳ期20例。可評(píng)價(jià)療效28例，可評(píng)價(jià)毒性作用29例。
　　　　B組：30例，其中男23例，女7例，男女之比為3.29：1。年齡28～67歲，中位年齡48歲。卡氏評(píng)分(69.0±7.59)分。管狀腺癌18例，乳頭狀腺癌11例，未分化癌1例。結(jié)腸癌20例，直腸癌10例。肝轉(zhuǎn)移10例，卵巢轉(zhuǎn)移1例，腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移9例，腹水15例。曾行根治性手術(shù)者8例，姑息手術(shù)者11例，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移而不能手術(shù)者11例。初治7例，復(fù)治23例。臨床分期采用UICC結(jié)直腸癌TNM分期，Ⅲ期9例，Ⅳ期21例。可評(píng)價(jià)療效27例，可評(píng)價(jià)毒性反應(yīng)28例。

　　1.2 化療方案
　　　　A組：奧沙利鉑（艾恒，江蘇恒瑞制藥）130 mg/m2+5%葡萄糖溶液500 ml靜脈滴注2 h，第1天；亞葉酸鈣100 mg/m2 +5%葡萄糖溶液250 ml靜脈點(diǎn)滴2 h，第1～5天；替加氟注射液（方克，山東齊魯制藥）800 mg/m2+5%葡萄糖溶液500 ml靜脈滴注3 h，第1～5天。每3周重復(fù)。21天為1個(gè)化療周期。
　　　　B組：FOLFOX4方案。奧沙利鉑（艾恒，江蘇恒瑞制藥）85 mg/m2+5%葡萄糖溶液500 ml靜脈滴注2h，第1天；亞葉酸鈣200 mg/m2 +5%葡萄糖溶液250 ml靜滴2 h，第1、2天；氟尿嘧啶400 mg/m²靜脈推注，然后氟尿嘧啶 600 mg/m² 22 h靜脈維持, 第1、2天。每2周重復(fù)，28天為1個(gè)化療周期。
　　　　常規(guī)補(bǔ)液、止吐等治療，監(jiān)測(cè)患者心肝腎功能等。至少治療2個(gè)周期。

　　1.3 療效評(píng)定  按照WHO制定的實(shí)體瘤客觀療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)分為完全緩解(CR)，部分緩解(PR)，無(wú)變化(NC)，進(jìn)展(PD)。無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）：化療后疾病無(wú)進(jìn)展的時(shí)間。生存期：從化療開始至死亡或末次隨訪的時(shí)間。生活質(zhì)量評(píng)價(jià)（QOL）以一般狀況評(píng)分（PS）表達(dá)，以卡氏評(píng)分（KPS）為量表。
　　1.4 不良反應(yīng)評(píng)定　毒副反應(yīng)按WHO抗癌藥物急性與亞急性毒性分度(0～Ⅳ度)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估。
　　1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理  客觀療效、生活質(zhì)量和毒副作用采用統(tǒng)計(jì)軟件STATA 7.0檢驗(yàn)，P＜0.05者有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果
　　2.1 客觀近期療效 
　　每例患者至少完成2個(gè)周期的化療后， 隨訪觀察，進(jìn)行CT掃描及B超檢查等以評(píng)價(jià)療效。60例患者共化療191個(gè)周期，平均每例化療3.18個(gè)周期。A組可評(píng)價(jià)客觀療效28例，共98個(gè)周期，有效率為39.3%(95%可信區(qū)間：22%-59%)。B組可評(píng)價(jià)客觀療效27例，共93個(gè)周期，有效率為48.1%(95%可信區(qū)間：29%～68%)。見表1。

 　　　　　　

　　　　　

　　2.2 生存時(shí)間　在A組中，可評(píng)價(jià)客觀療效28例，中位生存期11.6個(gè)月，中位無(wú)進(jìn)展生存期9.5個(gè)月。B組可評(píng)價(jià)客觀療效27例，中位生存期12.1個(gè)月，中位無(wú)進(jìn)展生存期9.4個(gè)月。2組之間進(jìn)行生存期曲線比較（Log Rank檢驗(yàn)），P >0.05，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。
　　2.3 病人生活質(zhì)量　2組的KPS評(píng)分在治療前行t檢驗(yàn)，t=0.3330，P>0.05。治療期間，A組生活質(zhì)量評(píng)分KPS (64.33±11.04)分。B組KPS評(píng)分(53.67±10.98)分。t檢驗(yàn)，t=3.7515，P<0.001。治療期間2個(gè)組存在生活質(zhì)量上的差異。
　　2.4 治療毒副作用　在治療期間，2組均以輕度骨髓抑制為主，有4個(gè)周期發(fā)生了Ⅲ度血液學(xué)毒性，均為復(fù)治患者。經(jīng)過(guò)止吐等預(yù)防治療后，惡心嘔吐多為輕度。L-OHP特有的毒副反應(yīng)為外周神經(jīng)毒性，發(fā)生率A組：89.8%（88/98），B組：80.6%（75/93）。主要表現(xiàn)為感覺(jué)異常的肢端麻木，多為一過(guò)性手足麻木和感覺(jué)遲鈍，保暖及避免接觸冷水可減輕此副作用。給予深靜脈置管后，靜脈炎發(fā)生率低，5個(gè)發(fā)生Ⅱ度靜脈炎的周期均為外周靜脈輸注引起。2個(gè)組在毒副作用上經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)，未見明顯差異。
所有患者均無(wú)明顯的肝腎毒性，未發(fā)生化療相關(guān)性死亡。詳見表2。

3 討論
　　結(jié)直腸癌目前國(guó)內(nèi)外研究較熱。其發(fā)病率高，術(shù)后5年的生存率一般為50 %左右[3]。進(jìn)展期結(jié)直腸癌仍然為不可治愈的疾病，治療以延長(zhǎng)生存期、控制癥狀和提高生活質(zhì)量（QOL）為目標(biāo)。
　　目前的研究認(rèn)為，5-FU在胃腸道癌中仍占重要地位，持續(xù)靜脈滴注療效增加，增加調(diào)變劑LV有益。
　　奧沙利鉑是第三代鉑類抗癌藥，在順鉑結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上，其氨基被1 ,2 一二氨環(huán)已烷基團(tuán)所代替。藥物的作用亦隨之發(fā)生變化，其抗瘤譜與順鉑及卡鉑有明顯差異，對(duì)人腸癌細(xì)胞株及順鉑耐藥的細(xì)胞株等多種腫瘤，奧沙利鉑有顯著的抑制作用。De Gramont、Giachetti以及N9741的研究最終肯定了第三代鉑類抗癌藥—奧沙利鉑（L-OHP）在聯(lián)合方案中所起的重要作用[4,5]，L-OHP和5-FU/ LV聯(lián)合方案治療初治的進(jìn)展期結(jié)直腸癌有效率為38%～～51%，中位生存期延長(zhǎng)至16.2～18.6月[5]。5-FU/LV聯(lián)合奧沙利鉑或伊立替康（CPT-11）是目前治療進(jìn)展期結(jié)直腸癌的