I/IIa期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，BMS-986016（抗LAG-3）與nivolumab聯(lián)用對(duì)既往接受過多種治療且使用抗PD-1/抗PD-L1治療后復(fù)發(fā)或難治性晚期黑色素瘤患者有良好效果

 

分析顯示LAG-3標(biāo)志物有望被用于識(shí)別更可能受益于這種聯(lián)合治療的患者

 

兩種檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)用具有與nivolumab單藥治療相似的安全性

 

（2017年6月3日，美國新澤西州普林斯頓）- 百時(shí)美施貴寶公司（紐約證交所代碼：BMY）今日公布了一項(xiàng)概念驗(yàn)證性研究的數(shù)據(jù)（n=55），證實(shí)了被稱為BMS-986016的試驗(yàn)性藥物——抗淋巴細(xì)胞活化基因3（LAG-3）——與nivolumab聯(lián)用對(duì)接受過抗PD-1/抗PD-L1治療的晚期黑色素瘤患者的初步療效。這項(xiàng)擴(kuò)大研究仍在進(jìn)行之中，參與研究的患者為既往接受過多種治療且使用抗PD-1/抗PD-L1治療后出現(xiàn)難治或復(fù)發(fā)的患者。在評(píng)估的患者（n=48）中，客觀緩解率（ORR）為12.5%。在腫瘤范圍內(nèi)的腫瘤相關(guān)免疫細(xì)胞上，LAG-3表達(dá)量大于等于1%的患者（n=25）與表達(dá)量小于1%的患者（n=14）相比，前者的ORR大約為后者的3倍（分別為20%和7.1%）。這些數(shù)據(jù)將于美國中部時(shí)間今日（6月3日）下午1:15至4:45，在第53屆美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)上以壁報(bào)形式展示，并將在下午4:45至6:00的壁報(bào)討論環(huán)節(jié)發(fā)布（摘要編號(hào)9520）。

對(duì)于一些腫瘤類型，腫瘤免疫治療正逐漸成為標(biāo)準(zhǔn)療法。但也有越來越多的患者在抗PD-1/抗PD-L1治療后出現(xiàn)難治或復(fù)發(fā)，這些患者一般預(yù)后較差。本次展示的概念驗(yàn)證性研究數(shù)據(jù)顯示，在抗PD-1/抗PD-L1藥物難治性患者中，抗LAG-3與nivolumab聯(lián)用可幫助解決耐藥問題，恢復(fù)T細(xì)胞功能。

 “LAG-3這條免疫通路可能與PD-1/PD-L1有協(xié)同作用。LAG-3是能夠調(diào)節(jié)T細(xì)胞功能的免疫檢查點(diǎn)受體，抑制LAG-3有助于使患者受益更多?！币獯罄遣焕账古了箍ㄈR基金會(huì)國家腫瘤研究所Paolo Ascierto博士指出。“這些結(jié)果顯示BMS-986016與nivolumab聯(lián)用可以為患者提供臨床獲益，特別是那些腫瘤中含有表達(dá)LAG-3的免疫細(xì)胞的患者。應(yīng)開展進(jìn)一步研究了解這種聯(lián)合療法的作用，以及LAG-3作為免疫標(biāo)志物的用途?！?/span>

“腫瘤免疫治療的進(jìn)展已使很多癌癥患者受益，但也有部分患者的應(yīng)答不佳，甚至是在獲得初步緩解后復(fù)發(fā)，”百時(shí)美施貴寶公司腫瘤研發(fā)部負(fù)責(zé)人Fouad Namouni博士稱，“在百時(shí)美施貴寶的所有相關(guān)產(chǎn)品中，我們正在積極研究抗PD-1/抗PD-L1耐藥腫瘤的生物學(xué)特征，以發(fā)現(xiàn)具有預(yù)測價(jià)值的生物標(biāo)志物，為聯(lián)合治療提供依據(jù)。這些研究結(jié)果顯示了抗LAG3對(duì)此類患者的潛在作用，令我們倍受鼓舞，我們期待正在進(jìn)行的以LAG-3作為治療靶點(diǎn)和預(yù)測性標(biāo)志物的擴(kuò)大研究早日獲得成果?！?/span>

百時(shí)美施貴寶正在研發(fā)一系列腫瘤產(chǎn)品，包括21種不同作用機(jī)制與轉(zhuǎn)化方法的臨床藥品，以期通過循證醫(yī)學(xué)方法加深我們對(duì)復(fù)雜、多因素免疫系統(tǒng)的了解。

關(guān)于此項(xiàng)研究

CA224-020是一項(xiàng)I/IIa期開放、劑量爬坡與隊(duì)列擴(kuò)大研究，旨在研究抗LAG-3單克隆抗體與nivolumab聯(lián)合使用治療晚期實(shí)體瘤的安全性、耐受性與療效。在該項(xiàng)研究中，患者使用BMS-986016 80 mg聯(lián)合nivolumab240 mg靜脈輸注，每兩周一次。

主要終點(diǎn)為安全性、客觀緩解率（ORR=完全緩解率[CR]+部分緩解率[PR]）、疾病控制率（DCR=CR+uCR+PR+uPR+疾病穩(wěn)定[SD]超過12周）和緩解持續(xù)時(shí)間（根據(jù)RECIST 1.1版評(píng)估）。

至數(shù)據(jù)截止日，已有212例患者接受了治療，其中包括55例曾使用抗PD-1/抗PD-L1治療的黑色素瘤患者，其中48例患者可進(jìn)行應(yīng)答評(píng)估。45%的患者發(fā)生治療相關(guān)不良事件（不考慮分級(jí)），9%的患者發(fā)生3/4級(jí)不良事件。

在ASCO大會(huì)上報(bào)道的數(shù)據(jù)來自于黑色素瘤擴(kuò)大隊(duì)列。

關(guān)于LAG-3

淋巴細(xì)胞活化基因3（LAG-3）是一種在效應(yīng)T細(xì)胞和調(diào)節(jié)T細(xì)胞（Treg）表面表達(dá)的免疫檢查點(diǎn)受體蛋白，其作用是控制T細(xì)胞的應(yīng)答、活化與生長。臨床前研究顯示，抑制LAG-3能夠讓T細(xì)胞重新恢復(fù)細(xì)胞毒作用，從而限制腫瘤的生長。一些研究正在分析LAG-3能否作為標(biāo)志物預(yù)測治療應(yīng)答情況。早期研究顯示靶向LAG-3通路聯(lián)合靶向其他互補(bǔ)性免疫通路的療法可能是有效增強(qiáng)抗腫瘤免疫應(yīng)答的關(guān)鍵辦法。

百時(shí)美施貴寶正開展系列臨床試驗(yàn)，評(píng)估抗LAG-3聯(lián)合其他藥物治療多種腫瘤的作用。

百時(shí)美施貴寶與免疫腫瘤(I-O)：推進(jìn)腫瘤研究的發(fā)展 

在百時(shí)美施貴寶，一切以患者為中心是我們行事的宗旨。未來，我們致力于通過研究和開發(fā)革命性的免疫腫瘤（I-O）治療藥物來幫助難治癌癥患者提升潛在的治療效果。憑借廣泛的在研化合物和已獲批產(chǎn)品，我們始終引領(lǐng)著對(duì)I-O治療的科學(xué)探索。我們的在研項(xiàng)目致力于通過差異化的臨床研究聚焦廣泛的患者群體，目前已有針對(duì)不同免疫系統(tǒng)通路的14種分子進(jìn)入臨床研發(fā)階段，涉及超過50種腫瘤類型。深厚的專業(yè)知識(shí)和創(chuàng)新的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)使我們引領(lǐng)了I-O與I-O、I-O與化療、I-O與靶向治療以及I-O與放療聯(lián)合在多種腫瘤領(lǐng)域的治療，并有望帶來亟需的新一輪療法。與此同時(shí)，我們還將繼續(xù)對(duì)該領(lǐng)域進(jìn)行創(chuàng)新性研究，加深對(duì)免疫生物標(biāo)志物作用的了解并深入理解如何用患者的腫瘤生物學(xué)指導(dǎo)整個(gè)治療過程中的治療決策。 

要實(shí)現(xiàn)我們的承諾，讓更多患者受益于I-O治療，除了自身的不斷創(chuàng)新外，還需要與業(yè)內(nèi)的專家緊密合作。百時(shí)美施貴寶與學(xué)術(shù)界、政府、利益相關(guān)方以及生物技術(shù)公司一起努力，以期實(shí)現(xiàn)一個(gè)共同的目標(biāo)：在臨床實(shí)踐中提供新的治療方案。 

關(guān)于Nivolumab 

Nivolumab是一種PD-1免疫檢查點(diǎn)抑制劑，獨(dú)特地利用人體自身的免疫系統(tǒng)來幫助機(jī)體恢復(fù)抗腫瘤免疫反應(yīng)。這種通過利用人體自身免疫系統(tǒng)來抗擊癌癥的特性，使Nivolumab已成為多種腫瘤類型的重要治療選擇。 

基于百時(shí)美施貴寶在I-O治療領(lǐng)域的科學(xué)專長，Nivolumab擁有全球領(lǐng)先的研發(fā)項(xiàng)目，涵蓋多種腫瘤類型的各期臨床試驗(yàn)，包括III期臨床試驗(yàn)。截至目前，Nivolumab的臨床研發(fā)項(xiàng)目已有超過25,000名患者入組。Nivolumab的臨床試驗(yàn)有助于加深理解生物標(biāo)志物對(duì)患者治療選擇的潛在提示作用，特別是識(shí)別不同PD-L1表達(dá)水平的患者如何能夠從Nivolumab中獲益。 

2014年7月，Nivolumab成為全球首個(gè)獲得監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)的PD-1免疫檢查點(diǎn)抑制劑，目前Nivolumab已在超過60個(gè)地區(qū)獲得批準(zhǔn)，包括美國、歐盟和日本。2015年10月， Nivolumab與Ipilimumab聯(lián)合治療黑色素瘤成為首個(gè)獲得監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)的免疫腫瘤藥物聯(lián)合療法，目前已在超過50個(gè)地區(qū)獲得批準(zhǔn)，包括美國和歐盟。  

美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)的Nivolumab適應(yīng)癥 

Nivolumab單藥療法可用于治療BRAF V600突變陽性不可切除性或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。基于Nivolumab在無進(jìn)展生存期上的顯著效果，該適應(yīng)癥獲得了加速批準(zhǔn)。根據(jù)確證性試驗(yàn)的臨床獲益結(jié)果，可判斷該適應(yīng)癥的繼續(xù)批準(zhǔn)情況。 

Nivolumab單藥療法可用于治療BRAF V600野生型不可切除性或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。 

Nivolumab聯(lián)合Ipilimumab適用于不可切除性或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的治療?；谠摨煼ㄔ跓o進(jìn)展生存期上的顯著效果，該適應(yīng)癥獲得了加速批準(zhǔn)。將根據(jù)確證性試驗(yàn)的臨床獲益結(jié)果，判斷該適應(yīng)癥的繼續(xù)批準(zhǔn)情況。 

Nivolumab可用于含鉑化療方案治療中或治療后進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的治療。對(duì)于EGFR突變或ALK重排的患者，在使用Nivolumab前，應(yīng)確認(rèn)患者已經(jīng)使用過FDA批準(zhǔn)的針對(duì)這些基因異常的治療藥物而出現(xiàn)了疾病進(jìn)展。 

Nivolumab可用于曾使用抗血管生成藥物的晚期腎細(xì)胞癌（RCC）患者的治療。 

Nivolumab可用于自體造血干細(xì)胞移植（HSCT）及用brentuximab vedotin治療或3線及多線包含自體造血干細(xì)胞移植的系統(tǒng)治療后復(fù)發(fā)或病情有進(jìn)展的成人經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤（cHL）。基于該藥在總緩解率上的顯著效果，該適應(yīng)癥獲得了加速批準(zhǔn)。將根據(jù)確證性試驗(yàn)的臨床獲益結(jié)果，判斷該適應(yīng)癥的繼續(xù)批準(zhǔn)情況。 

Nivolumab可用于含鉑化療期間或化療后進(jìn)展的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗癌（SCCHN）患者的治療。 

Nivolumab可用于含鉑化療期間或之后出現(xiàn)疾病進(jìn)展，或以含鉑化療作為新輔助或輔助治療的12個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)疾病進(jìn)展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者的治療。基于該藥在緩解率和反應(yīng)持續(xù)時(shí)間上的顯著效果，該適應(yīng)癥獲得了加速批準(zhǔn)。將根據(jù)確證性試驗(yàn)的臨床獲益結(jié)果，判斷該適應(yīng)癥的繼續(xù)批準(zhǔn)情況。  

（Nivolumab和Ipilimumab尚未在中國上市）