黑色素瘤是一種惡性程度較高的皮膚腫瘤，由于中國(guó)黑色素瘤發(fā)病位置以肢端居多，很容易被忽視，所以大部分患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已是晚期。2018年8月，北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院和中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)臨床腫瘤學(xué)協(xié)作專(zhuān)業(yè)委員會(huì)黑色素專(zhuān)家委員會(huì)根據(jù)近幾年統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，中國(guó)黑色素瘤檢出率正在以每年兩萬(wàn)例的新發(fā)病例增加， 成為所有惡性腫瘤中發(fā)病率增長(zhǎng)最快的一種。根據(jù)全球臨床研究數(shù)據(jù)，傳統(tǒng)治療的有效率僅為9%。在黑色素瘤靶向藥維莫非尼引進(jìn)中國(guó)后，將治療有效率提高到57%。但一旦腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移，患者的五年生存率仍然極低。

麻省總醫(yī)院研究團(tuán)隊(duì)近期在針對(duì)黑色素瘤的治療中取得最新進(jìn)展，在細(xì)胞和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，研究人員發(fā)現(xiàn)將分子靶向治療、免疫檢查點(diǎn)阻斷和腫瘤靶向病毒這三種惡性黑色素瘤先進(jìn)治療策略相結(jié)合可以顯著改善預(yù)后。該項(xiàng)研究最近發(fā)表在《科學(xué)·轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》（Science Translational Medicine）雜志上。

研究團(tuán)隊(duì)在研究中發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合使用溶瘤病毒T-VEC與MEK抑制劑可顯著增強(qiáng)治療反應(yīng)和腫瘤細(xì)胞殺傷，在該方案中加入PD-1阻滯劑可進(jìn)一步改善治療反應(yīng)。研究中所用到的三種藥劑都已獲得FDA批準(zhǔn)，因此采用這三種藥劑做研究是可靠的。并且基于在細(xì)胞及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中取得的研究成果，三藥聯(lián)用的方案完全可以被應(yīng)用于臨床試驗(yàn)。

由于約一半的黑素瘤是由BRAF基因突變驅(qū)動(dòng)，所以采用抑制BRAF或MEK（同一通路中的另一個(gè)基因）的藥物能顯著改善許多患者預(yù)后，但經(jīng)常會(huì)出現(xiàn)耐藥性，特別是當(dāng)幾種BRAF/MEK抑制劑聯(lián)合使用時(shí)。瞄準(zhǔn)PD-1這類(lèi)阻止免疫系統(tǒng)攻擊腫瘤分子的免疫檢查點(diǎn)抑制劑，也可顯著改善療效，但聯(lián)用檢查點(diǎn)抑制劑可能具有毒性。另一種指導(dǎo)免疫應(yīng)答抵抗癌癥的方式是用利用溶瘤病毒直接感染和殺死腫瘤細(xì)胞并激活先天性和適應(yīng)性免疫。該病毒是第一個(gè)，且為目前唯一一個(gè)獲得FDA批準(zhǔn)的用于治療黑素瘤的病毒。

在整個(gè)研究過(guò)程中，團(tuán)隊(duì)成員首先對(duì)BRAF抑制劑威羅菲尼（vemurafenib）與T-VEC在人黑素瘤細(xì)胞系和黑素瘤小鼠模型中的作用進(jìn)行分析。雖然這種組合會(huì)導(dǎo)致BRAF突變細(xì)胞系中細(xì)胞殺傷增加，但研究人員驚訝地發(fā)現(xiàn)，將T-VEC與MEK抑制劑曲美替尼（trametinib，最初用作對(duì)照）相結(jié)合，可增加BRAF突變和未突變黑素瘤細(xì)胞系的細(xì)胞死亡率。隨后，這一發(fā)現(xiàn)在黑素瘤免疫活性小鼠身上得到驗(yàn)證，并確定幾個(gè)潛在機(jī)制，包括其對(duì)細(xì)胞毒性CD8 + T細(xì)胞和一組樹(shù)突細(xì)胞的依賴以及以PD-1和PD-L1表達(dá)增加為特征的炎癥反應(yīng)的產(chǎn)生。在上述研究取得成功的基礎(chǔ)上，研究人員將T-VEC、曲美替尼和PD-1靶向單克隆抗體三聯(lián)，成功根除了黑色素瘤小鼠體內(nèi)更大的腫瘤。

總體而言，單獨(dú)使用T-VEC或MEK抑制劑曲美替尼在約20％的動(dòng)物中產(chǎn)生治療反應(yīng)，將兩者聯(lián)合使用可將反應(yīng)率提升至50％，而三聯(lián)療法可提高至將近100％。此外，研究人員還嘗試在結(jié)腸癌小鼠模型中行二聯(lián)和三聯(lián)治療，并得出到相似的結(jié)論 ——將T-VEC與曲美替尼或抗PD-1相結(jié)合使用，小鼠存活率顯著提高，而三聯(lián)組合則完全根除了所有治療小鼠的腫瘤。

雖然該實(shí)驗(yàn)效果背后的機(jī)制仍然尚不清楚，例如，為何缺乏BRAF突變的腫瘤的反應(yīng)會(huì)得到改善？研究人員從結(jié)果中初步推測(cè)可能與T-VEC和曲美替尼之間的相互作用有關(guān)系，但仍需進(jìn)一步研究。此外，結(jié)腸癌小鼠試驗(yàn)的數(shù)據(jù)表明，這種三聯(lián)療法不僅適用于黑色素瘤治療，也可能對(duì)其它類(lèi)型癌癥產(chǎn)生幫助，但具體情況還需通過(guò)臨床試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。

關(guān)于麻省總醫(yī)院

哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬麻省總醫(yī)院 (MGH) 建立于1811年，是哈佛大學(xué)最早、規(guī)模最大的教學(xué)醫(yī)院。麻省總醫(yī)院以及其研究所擁有美國(guó)最大型的以醫(yī)院為基礎(chǔ)的研究項(xiàng)目，每年研究經(jīng)費(fèi)達(dá)到8億美元，并與多個(gè)主要研究中心合作，包括艾滋病、心血管研究、癌癥、計(jì)算及整合生物學(xué)、皮膚生物學(xué)、人類(lèi)遺傳學(xué)、醫(yī)學(xué)影像學(xué)、神經(jīng)退行性疾病、再生醫(yī)學(xué)，繁殖生物學(xué)，系統(tǒng)生物學(xué)，光醫(yī)學(xué)和移植生物學(xué)。麻省醫(yī)院榮登自然(Nature) 出版集團(tuán)發(fā)表的自然指數(shù) (Nature Index, NI) 2015年醫(yī)療健康組織榜首，并獲得2015年福斯特·麥克高社區(qū)服務(wù)優(yōu)秀獎(jiǎng)。2016年8月，再次榮登US News“美國(guó)最佳醫(yī)院”排行榜單。