眼下,是流行性感冒(簡稱流感)的發(fā)病高峰期,燕窩與抗流感病毒藥物吵得不可開交。

燕窩

爾等別得意,流感我也能治!去看看那些關(guān)于我的網(wǎng)文,火得很呢……

抗流感病毒藥物

What?你老人家也混進了治療流感的行列?哥兒幾個不服,快拿證據(jù)來!

「借雞下蛋」的流感病毒

流感病毒深知壯大家族勢力才能搞事情。所以進入人體后,一心一意搞繁殖。它有一套專屬本領(lǐng):悄悄進入健康細胞陣營,利用其「物資」繁衍隊伍,然后舉旗進攻其他健康細胞。

這就是流感病毒「借雞下蛋」的陰謀。其實它隨身攜帶一種名為血凝素(HA)的糖蛋白,并將其當成「作案工具」(圖 1),趁著呼吸道細胞不注意,牢牢地錨定住細胞表面分布的神經(jīng)氨酸,就像鑰匙打開了鎖,同時借助細胞的吞噬作用「越墻而入」。

病毒身穿一種叫做「包膜」的衣服,并在衣服上「戳」了許多洞,作為通道讓酸性物質(zhì)——氫離子進入自己體內(nèi),營造出酸性環(huán)境。流感病毒用來「繁衍」的物質(zhì)被一層外殼(類脂層)包裹,在酸性環(huán)境下,病毒趁勢脫去這層「外衣」,釋放出畢生精華……[1]

圖1.流感病毒結(jié)構(gòu)示意圖

這精華就是核糖核蛋白(RNA)。病毒將其釋放到健康細胞的胞質(zhì),并在細胞核內(nèi)「開枝散葉」。無數(shù)病毒后代被安全帶出細胞核,病毒包膜的各種蛋白也已在胞質(zhì)合成、修飾,里應(yīng)外合,成熟的病毒顆粒就這樣誕生了。它們與健康細胞相連接,卻身在曹營心在漢,爭著要去看看外面的大世界[1,2]。

如何才能做到?病毒包膜上的神經(jīng)氨酸酶(NA)起了關(guān)鍵作用。作為重點「作案工具」,它如同一把快刀,麻利地切斷與健康細胞上神經(jīng)氨酸的聯(lián)系,病毒顆粒得以釋放,繼續(xù)干「借雞下蛋」的勾當(圖 2)[1,2]。同時,神經(jīng)氨酸酶還是病毒的保護傘,保護病毒不被人體消滅[3]。

圖2.流感病毒復(fù)制示意圖

吃不起的燕窩

接下來,要說說燕窩與流感病毒的故事。

必須承認,燕窩在抗流感病毒方面有一定作用[4]。燕窩中最珍貴之營養(yǎng)成分燕窩酸,或者叫唾液酸,它其實還有個名兒喚作神經(jīng)氨酸,是不是很耳熟啊!想想看,人吃了燕窩后,理所當然地認為可以增加細胞表面上的神經(jīng)氨酸,這樣一來,敵人(流感病毒)的「刀子」多,戰(zhàn)場上挨千刀的肉身(燕窩)更多,這樣不就可以幫助宿主細胞防御敵人的入侵了嗎。

然而,天然唾液酸并不具備高效的抗病毒療效,目前也缺乏深入的藥理和臨床研究為其正名。而且,燕窩多貴啊!嘖嘖嘖!

打蛇打七寸的神經(jīng)氨酸酶抑制劑

神經(jīng)氨酸酶在這場戰(zhàn)斗中扮演什么角色呢?正如前文所述,新病毒復(fù)制后還通過唾液酸和舊細胞連接在一起,要靠神經(jīng)氨酸酶水解神經(jīng)氨酸,切斷聯(lián)系才能去入侵其他細胞。

不僅如此,神經(jīng)氨酸酶還被醫(yī)學界稱為病毒和細菌最強的毒力因子之一:協(xié)助病毒繁殖傳播,促進被感染的細胞凋亡,產(chǎn)生碎片等分泌物阻塞呼吸道,激發(fā)人體免疫系統(tǒng)出現(xiàn)過激反應(yīng)、產(chǎn)生高熱等等,它的這一系列「惡行」,在《流行性感冒診療方案(2019 年版)》中被稱作細胞因子風暴[5]。

細胞因子風暴一旦發(fā)生,流感患者就進入了高危狀態(tài)。此外,病毒神經(jīng)氨酸酶還能協(xié)同合并細菌感染[6-8],給治療帶來巨大困難。

打蛇打七寸!只要干掉神經(jīng)氨酸酶,流感病毒就投降了。具有此類作用的抗病毒藥物稱為神經(jīng)氨酸酶抑制劑(NAI)。

1992 年 Von Itzstein 率領(lǐng)的研究小組通過對神經(jīng)氨酸酶的結(jié)構(gòu)進行分析設(shè)計出唾液酸類似物 Neu5Ac2en,能選擇性地抑制流感病毒神經(jīng)氨酸酶的活性,通過對其結(jié)構(gòu)的優(yōu)化,科學家先后獲得了 NAI 類藥物扎那米韋和奧司他韋[9]。

2000 年,Badu 率領(lǐng)的研究小組合成了含有一個胍基和親脂性側(cè)鏈的環(huán)戊烷衍生物——帕拉米韋,可與流感病毒的神經(jīng)氨酸酶表面活性位點迅速結(jié)合且解離速度低[9]。

奧司他韋、扎那米韋和帕拉米韋,是目前國內(nèi)上市的三種 NAI。與其他 NAI 不同,新型神經(jīng)氨酸酶抑制劑帕拉米韋(力緯?)分子上存在多個(4 個)可與流感病毒神經(jīng)氨酸酶活性結(jié)合的位點(圖 3),并且在三種 NAI 中對于流感病毒的 IC50 最低[10-12](表 1),而 IC50 越低代表藥效越好。帕拉米韋通過與神經(jīng)氨酸酶不可逆的穩(wěn)定結(jié)合,改變了其結(jié)構(gòu),使其徹底失去致病功能,令得流感病毒的 NA 無處可逃進而失活,強烈阻止了流感病毒在宿主體內(nèi)的復(fù)制與釋放過程,高效緩解流感癥狀[9]。

圖3.帕拉米韋分子上存在多個(4個)可與流感病毒神經(jīng)氨酸酶活性結(jié)合的位點

表1.三種神經(jīng)氨酸酶抑制劑的結(jié)合位點與IC50[10-12]

基于強大的作用機理,帕拉米韋具有起效快、可快速退熱且不反復(fù),藥效持續(xù)時間長等優(yōu)點,成為全球首個靜脈途徑給藥的抗流感藥物[13]。

優(yōu)秀的 NAI 不僅能「攻」,還須能「守」,即要求病毒的耐藥率低。耐藥毒株的產(chǎn)生有兩條途徑:一是由于病毒的 RNA 發(fā)生突變,使神經(jīng)氨酸酶活性中心的氨基酸如 119 位、292 位氨基酸發(fā)生改變,酶功能受損;另一條途徑是神經(jīng)氨酸受體結(jié)合點發(fā)生變化,與受體親和力降低。而帕拉米韋的耐藥突變基因存在于病毒神經(jīng)氨酸酶(NA)的58 位和 211 位的氨基酸殘基上,并且在病毒的血凝素(HA)上暫時沒有發(fā)現(xiàn)耐藥基因的存在[12]。

國外對帕拉米韋抗病毒的體內(nèi)外試驗和臨床試驗結(jié)果顯示,該藥物能有效抑制各種流感病毒株的復(fù)制和傳播過程,不僅具有耐受性好、毒性小等優(yōu)點[12],耐藥率也較低。美國 CDC 對 1666 株流感病毒進行了 NAI 類藥物的耐藥性檢測,在檢測的 376 株新型 H1N1 中,只有 4 株(1.1%)對帕拉米韋耐藥[14]。也就是說,理論和實踐均證實帕拉米韋在臨床上耐藥發(fā)生率低。

讀到這里大家都明白了吧,燕窩中的唾液酸只是神經(jīng)氨酸的另一個大名而已,真的要抗流感,還得再練練。人家流感可是要命的主兒,一旦發(fā)生細胞因子風暴更不得了。盡早使用高效、低毒、低耐藥、快速見效的抗病毒藥物才是正解。作為我國當前唯一靜脈給藥的神經(jīng)氨酸酶抑制劑,帕拉米韋對遏止細胞因子風暴特別有意義,是抗流感病毒治療的良好選擇。

(責任編輯:劉曄、龐芬 配圖及封面來源網(wǎng)絡(luò)、站酷海洛)

參考文獻

1. 中國醫(yī)師協(xié)會呼吸醫(yī)師分會. 合理應(yīng)用抗流行性感冒病毒藥物治療流行性感冒專家共識 (2016 年). 中華內(nèi)科雜志. 2016;55(3):244-248.

2. Beigel J, Bray M. Current and future antiviral therapy of severe seasonal and avian influenza. Antiviral Res. 2008;78(1):91-102.

3. 王礦磊, 等. 流感病毒神經(jīng)氨酸酶抑制劑的研究進展. 中國藥物化學雜志. 2017;27(3):83-93.

4. 林潔茹, 等. 燕窩提取物抗 H5N1 禽流感病毒的作用及機理研究. 廣州中醫(yī)藥大學學報, 2016;33(5):710-715.

5. 流行性感冒診療方案 (2019 年版)

6. Rudd JM, et al. Lethal Synergism between Influenza and Streptococcus pneumoniae. J Infect Pulm Dis. 2016 Oct;2(2).

7. 范玉鳳, 等. 鏈球菌神經(jīng)氨酸酶的作用機制及酶活性的測定技術(shù). 微生物學報.2019;59(3):433–441.

8. Soong G, et al. Bacterial neuraminidase facilitates mucosal infection by participating in biofilm production. J Clin Invest. 2006;116(8):2297-2305.

9. 王輝, 等. 神經(jīng)氨酸酶抑制劑帕拉米韋. 吉林醫(yī)藥學院學報. 2016;37(4):307-308.

10. 顧覺奮. 新型抗流感病毒神經(jīng)氨酸酶抑制劑的研究進展概論. 國外醫(yī)藥 (抗生素分冊). 2013;34(3):3-11.

11. 殷璐, 蔣建東. 抗流感病毒藥物研究進展. 中國新藥雜志. 2004;13(8):685-687.

12. 顧覺奮. 新型抗流感病毒強效神經(jīng)氨酸酶抑制劑帕拉米韋研究進展. 中國新藥雜志. 2013;22(9):15-23.

13. 劉秀菊, 等. 帕拉米韋治療流感的臨床研究進展. 中國新藥雜志. 2017;26(8):63-67.

14. 王業(yè)明, 曹彬. 抗流感病毒藥物的回顧、現(xiàn)狀和展望. 中華流行病學雜志. 2018;39(8):1051-1059.