免疫腫瘤（I-O）治療作為最前沿的腫瘤治療方案之一，自被納入《CSCO原發(fā)性肝癌診療指南》（以下簡稱“《指南》”），始終是業(yè)內(nèi)研究與討論的熱點。

近日，在中國臨床腫瘤學會（CSCO）指南大會期間，解放軍東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院全軍腫瘤中心主任秦叔逵教授在《指南》晚期肝癌系統(tǒng)性治療的解讀中，結(jié)合最新研究進展，對免疫治療的推薦進行了重點探討。

核心亮點

以“癌中之王”著稱的肝癌獨具“中國特點”，疾病負荷重，異質(zhì)性高，亟需開辟符合中國國情的特色診斷治療之路，這也是《指南》的首要方針。 

 面對中國肝癌治療極大的未滿足需求，《指南》已將免疫腫瘤治療藥物 —— 納武利尤單抗和帕博利珠單抗I級別推薦用于晚期肝癌二線治療，以期著力解決“中國特色”難題。

《指南》強調(diào)多模式綜合治療。未來，免疫聯(lián)合將是大勢所趨，將有力推動肝癌整體治療的發(fā)展。

東西迥異，開辟中國特色肝癌防治之路

與歐美國家不同，我國肝癌在發(fā)病原因、流行病學特征、分子生物學行為、臨床表現(xiàn)和分期以及治療策略上都具有高度異質(zhì)性。因此，我國的肝癌診斷和治療不能完全照搬國外的經(jīng)驗，本土數(shù)據(jù)和經(jīng)驗至關(guān)重要。

目前，我國的肝癌防治面臨著很多痛點與難點。首先，肝癌起病隱匿，早期診斷非常困難；其次，我國肝癌患者多合并基礎(chǔ)肝病，治療棘手；再者，肝癌通常進展迅速，晚期患者治療手段有限，預后較差。

由于早篩不足，約85%的中國患者就診時已喪失了手術(shù)的時機^[1]。據(jù)統(tǒng)計，新發(fā)肝癌患者中，晚期患者占58%[1]，在現(xiàn)有的診斷、治療水平下，肝癌患者的5年生存率僅為10% ^[2] 。肝癌治療目前正面臨著極大的未被滿足的需求，獲得長期生存是患者最迫切的期望。 

迎難而上，免疫治療破解中國肝癌痛點

目前，我國晚期肝癌的治療主要包括多靶點受體酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療和全身化療，但總體療效仍比較有限。

自2015年起，隨著肝癌領(lǐng)域免疫治療研究如CheckMate 040、KEYNOTE-240、KEYNOTE-224以及SHR-1210等臨床試驗結(jié)果的陸續(xù)公布，晚期肝癌的系統(tǒng)治療迎來了新的希望。

其中，CheckMate 040是迄今中位總生存（mOS）唯一達到終點的臨床研究。

該研究是一項1/2期、開放、多中心、單臂研究，旨在評估納武利尤單抗治療晚期肝癌的療效和安全性。隊列1/2分別為劑量爬坡研究和劑量擴展研究，共入組262例患者，包括既往接受或未接受過索拉非尼治療的患者，以及HBV或HCV感染和非感染人群。試驗結(jié)果證明納武利尤單抗在不同疾病原因、不同線數(shù)、不同地區(qū)的肝癌患者中均觀察到令人欣喜的結(jié)果^[3,4]：

療效實現(xiàn)生存轉(zhuǎn)化：

一線治療客觀有效率（ORR）為20%左右；二線15%左右。值得強調(diào)的是，緩解率的提高轉(zhuǎn)化為患者的生存獲益，一線和二線治療的一年生存率分別為73%和60%， mOS分別為28.6個月和15.6個月^[3]。  

安全性可管理可逆：

無論患者有無合并慢性病毒感染，納武利尤單抗的安全性與在其他瘤種觀察到的結(jié)果一致，治療相關(guān)的不良事件（TRAEs）多為1-2級，肝臟相關(guān)的TRAEs可控制、可管理且可逆^[3]。

東西方人群療效相當：

入組的二線近50%亞洲人群數(shù)據(jù)分析顯示，總?cè)巳汉蛠喼奕巳旱?4個月生存率分別為33.6%和34.5%^[4]。

乙肝丙肝患者療效相當：

亞洲人群中，HBV感染患者的mOS為14.8 月，與HCV相同。34%的HBV感染患者生存超過2年，無異于總體療效[4]。且試驗證明，在進行有效的抗乙肝病毒的治療下，PD-1抑制劑并不會加強乙肝病毒的感染。這一結(jié)果突破晚期肝癌“中國難關(guān)”，為“中國特色”HBV合并肝癌患者帶來獲益希望。

基于CheckMate 040結(jié)果，與既往傳統(tǒng)治療對比，納武利尤單抗一線治療的ORR（20%^[3]）顯著優(yōu)于靶向藥物數(shù)據(jù)（一般為3.3%-7%之間 ^[5-8]）；此外，多項免疫治療研究反映出的長期生存特點，改變了過去晚期肝癌生存時間較短、進展較迅速、預后惡劣的困境。

指南推薦，免疫療法一線治療潛力無窮

目前，免疫檢查點抑制劑已憑借其在晚期肝癌治療中的卓越療效，被國內(nèi)外各大指南（如NCCN、ESMO、EASL、CSCO指南等）推薦作為晚期HCC的二線治療方案。值得一提的是，2018 ESMO肝癌的診斷、治療和隨訪指南已經(jīng)將納武利尤單抗列入一線治療方案推薦，成為唯一被一線推薦用于治療晚期HCC的PD-1抑制劑。

肝臟作為“免疫豁免器官”，具有特殊的免疫抑制細胞群，以避免自體免疫和慢性炎癥帶來的肝損傷。而發(fā)生肝癌時，該機制可影響機體對腫瘤抗原的免疫反應(yīng)，導致肝癌進展。因此，針對于腫瘤免疫逃逸的免疫治療是肝癌的熱點研究方向。

CheckMate 040試驗結(jié)果也證明，免疫治療在肝癌中的應(yīng)用前景明確，在現(xiàn)有一線積極數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，更有望向一線治療全面推進。

盡管身處如今腫瘤治療精準醫(yī)學的時代，但肝癌疾病的特殊性使得其精準治療的道路依然漫長。在肝癌治療的研究發(fā)展上，仍需多學科合作，多種藥物有計劃地合理綜合治療。目前，PD-1抑制劑聯(lián)合傳統(tǒng)治療，如介入、化療、靶向治療的研究正如火如荼開展，以MDT多學科團隊模式為載體的全程管理也將成為肝癌系統(tǒng)治療的發(fā)展趨勢。 

*目前，尚未有免疫腫瘤治療藥物在中國大陸獲批肝癌適應(yīng)癥

參考文獻：

[1]. Cancer Statistics in China, 2015; CA CANCER J CLIN 2016;66:115–132

[2]. Zhu, Q., Li, N., Zeng, X. et al. Hepatocellular carcinoma in a large medical center of China over a 10-year period: evolving therapeutic option and improving survival. Oncotarget. 2015 Feb; 6(6): 4440-4450.

[3]. El-Khoueiry, A.B., Sangro, B., Yau, T. et al. nivolumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma (CheckMate 040): an open-label, non-comparative, phase 1/2 dose escalation and expansion trial[J]. Lancet, 2017. Jun 24;389(10088):2492-2502.

[4]. Hsu C., et al. nivolumab in advanced hepatocellular carcinoma (aHCC): Asian Cohort Analysis from the CheckMate 040 study. Poster presented at 2018 CSCO. 2018 Sep.

[5]. Kudo, M., Finn, R.S., Qin, S. et, al. Lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised phase 3 non-inferiority trial. Lancet. 2018 Mar; 391(10126): 1163-1173. 

[6]. Chen, A.L., Kang, Y.K., Chen, Z. et al. Efficacy and safety of sorafenib in patients in the Asia-Pacific region with advanced hepatocellular carcinoma: a phase III randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Oncol. 2009 Jan;10(1):25-34.

[7]. Bruix, J., Qin, S., Merle, P. et al. Regorafenib for patients with hepatocellular carcinoma who progressed on sorafenib treatment (RESORCE): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2016 Dec:389(10064):56-66.

[8]. 秦叔逵，HCC免疫治療實踐的若干重要問題，CSCO第三屆全國腫瘤免疫高峰論壇現(xiàn)場講話，2019年4月.