在CheckMate-227 III期臨床研究中，一線使用聯合治療可使高TMB（≥10 mut/Mb）的非小細胞肺癌患者一年無進展生存率是化療組3倍以上（聯合治療和化療組分別為43%和13%）

聯合治療組總體緩解率（45.3%）和化療組（26.9%）相比提高近2倍；聯合治療組的緩解患者中68%在一年時仍持續緩解（化療組該比例為25%）

nivolumab與低劑量ipilimumab聯合治療組的3-4級治療相關不良事件發生率為31%，化療組為36%

（美國新澤西州普林斯頓，2018年4月16日）- 百時美施貴寶（紐約證券交易所代碼：BMY）今日公布了一項名為CheckMate-227的關鍵III期臨床研究的初步結果，該研究評估了nivolumab（納武利尤單抗）3 mg/kg聯合低劑量ipilimumab（1 mg/kg）用于高腫瘤突變負荷（TMB≥10個突變/Mb）的晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者一線治療的情況。該研究中，聯合治療與化療相比在共同主要終點之一的無進展生存期（PFS）方面具有顯著獲益（HR=0.58； 97.5% CI: 0.41-0.81; p=0.0002）。在各PD-L1表達水平、鱗癌和非鱗癌組織學類型中均觀察到PFS獲益。此外，基于一項早期的描述性分析，在TMB ≥10 個突變/Mb的患者中，與化療相比，聯合治療組觀察到的總生存獲益令人鼓舞 (HR 0.79; 95% CI: 0.56 -1.10)。

“CheckMate-227研究是首個證實兩種免疫腫瘤藥物一線聯合能夠使高TMB的NSCLC患者獲益的III期臨床研究，具有重要的價值。”紀念斯隆·凱特林癌癥中心腫瘤內科專家、該試驗研究者、醫學博士Matthew D. Hellmann指出。“該結果表明，在TMB≥10 個突變/mb的NSCLC患者中，與化療相比，nivolumab與ipilimumab聯合一線治療能夠提供較高、深度且持久的應答。這項研究也證明了在肺癌患者中可通過分子檢測來明確潛在的生物標志物。”

今天，這些數據于芝加哥舉辦的2018美國癌癥研究協會（AACR）年會上通過官方媒體發布（LBA摘要編號CT077）。詳細研究結果將于美國中部時間上午11：35-11：55在“全體大會-免疫治療聯合療法：肺癌前線治療”環節公布，《新英格蘭醫學雜志》將同步刊登研究結果。

“肺癌是具有諸多亞型的復雜疾病，因此對肺癌采取更加精準的治療方法有非常重要的意義，”百時美施貴寶胸部腫瘤開發負責人、醫學博士Sabine Maier指出。“我們證實了TMB是重要的預測性生物標志物，有助于篩選出那些能夠從nivolumab聯合低劑量ipilimumab一線治療中獲得具有臨床意義的無進展生存獲益的肺癌患者，這些患者將有無需化療的治療選擇。這些結果也再次彰顯了我們的目標，即通過領先的轉化研究能力深入了解每類患者的情況。”

聯合治療組3-4級治療相關不良事件分別為皮膚反應(34%)，內分泌 (23%)，胃腸道(18%)，肝臟 (15%)，肺部 (8%)，過敏 (4%) 和 腎臟(4%) 事件。總體上，聯合治療組和化療組的治療相關死亡發生率均為1%。

AACR 2018大會上公布的CheckMate-227研究的其他數據

AACR 2018大會上公布的CheckMate-227其他數據包括對TMB≥10個突變/Mb患者按其PD-L1表達情況進行的亞組分析。該分析顯示，與化療相比，聯合治療顯著提高PD-L1≥1%患者（HR=0.62; 95% CI: 0.44- 0.88）和PD-L1 < 1%患者（HR=0.48; 95% CI: 0.27- 0.85）的PFS。在鱗癌（HR=0.63; 95% CI: 0.39- 1.04）和非鱗癌組織學類型（HR=0.55; 95% CI: 0.38- 0.80）中均觀察到nivolumab聯合ipilimumab治療與化療相比的獲益。

作為次要終點，本研究還評估了與化療相比，nivolumab在TMB ≥13 突變/Mb和  PD-L1表達≥1%患者中的PFS。未觀察到nivolumab單藥治療的PFS獲益改善（HR 0.95; 97.5% CI: 0.61-1.48; p=0.7776）。

關于CheckMate-227研究

CheckMate-227是一項開放性III期臨床研究，評估了基于nivolumab的治療方案與含鉑雙藥化療用于晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者（包括鱗癌和非鱗癌患者）一線治療的療效和安全性。該研究共分為下列3個部分：

·         1a部分：在PD-L1表達的腫瘤患者中，評估與化療相比，nivolumab聯合低劑量ipilimumab以及nivolumab單藥治療的療效

·         1b部分：在不表達PD-L1狀態的腫瘤患者中，評估與化療相比，nivolumab聯合低劑量ipilimumab，以及nivolumab聯合化療的療效

·         第2部分：在不考慮PD-L1或TMB狀態的廣泛患者群中比較nivolumab聯合化療對比化療的療效

研究第一部分在評估nivolumab聯合ipilimumab（與化療比較）時共有兩個主要終點：一個是具有PD-L1表達的腫瘤患者的總生存（OS，在1a部分評估），另一個主要終點是高腫瘤突變負荷（TMB > 10個突變/Mb，無論PD-L1表達情況如何）患者的無進展生存期（PFS，在1a和1b部分評估）。第二部分的主要終點是OS。

在進行TMB評估的患者群中，對次要終點進行了分層分析：對TMB ≥13個突變/Mb 和  PD-L1 表達≥1%的患者，評估了nivolumab單藥與化療相比的PFS，對TMB ≥10個突變/Mb的患者，評估了nivolumab聯合ipilimumab與化療相比的OS。基于此統計分層，在TMB ≥10個突變/Mb的患者中，對nivolumab聯合ipilimumab與化療相比的OS為描述性分析。

在研究第一部分，患者被隨機（1：1：1）分為三組：nivolumab（3 mg/kg每2周給藥）聯合低劑量ipilimumab（1 mg/kg，每6周給藥）組，基于組織學類型選擇的含鉑雙藥化療組（每3周，總共不超過4個周期），nivolumab 240 mg （每2周，1a部分）或nivolumab 360 mg聯合基于組織學類型選擇的含鉑雙藥化療（每3周，總共不超過4個周期）加nivolumab單藥維持治療組（1b部分）。

在第一部分所有隨機的患者（N=1,739）中，1,004（58%）具有有效的TMB數據可供基于TMB的療效分析使用。在所有TMB可評估患者中，444（44%）例患者的TMB≥10 個突變/Mb，其中包括被隨機分入nivolumab聯合ipilimumab組的139例患者和被隨機分入化療組的160例患者。在研究中使用經過驗證的FoundationOne CDx檢測法評估TMB。

關于腫瘤突變負荷（TMB）

腫瘤細胞的突變會隨時間推移而不斷蓄積，這種現象在正常細胞中是看不到的。腫瘤突變負荷（TMB）是一種定量的生物標志物，它反映了腫瘤細胞所攜帶的突變總數。具有高TMB的腫瘤細胞具有較高的新抗原水平，這被認為可以幫助免疫系統識別腫瘤并刺激抗癌T細胞的增生和抗腫瘤反應。TMB是一種生物標志物，可以幫助預測患者對免疫療法的響應。

百時美施貴寶與免疫腫瘤(I-O)：推進腫瘤研究的發展

在百時美施貴寶，一切以患者為中心是我們行事的宗旨。未來，我們致力于通過研究和開發革命性的免疫腫瘤（I-O）治療藥物來幫助難治癌癥患者提升潛在的治療效果。

憑借廣泛的在研化合物和已獲批產品，我們始終引領著對I-O治療的科學探索。我們的在研項目致力于通過差異化的臨床研究聚焦廣泛的患者群體，目前已有針對不同免疫系統通路的24種分子進入臨床研發階段，涉及超過50種腫瘤類型。深厚的專業知識和創新的臨床試驗設計使我們引領了I-O與I-O、I-O與化療、I-O與靶向治療以及I-O與放療聯合在多種腫瘤領域的治療，并有望帶來亟需的新一輪療法。基于領先的轉化醫學研究能力，我們還將繼續在免疫生物學研究領域孜孜以求，探索包括PD-L1、TMB、MSI-H/dMMR和LAG-3在內的一系列潛在預測性生物標志物，以促進精準醫學為更多癌癥患者帶來獲益。

要實現我們的承諾，讓更多患者受益于I-O治療，除自身的不斷創新外，還需要與業內的專家緊密合作。百時美施貴寶與學術界、政府、利益相關方以及生物技術公司一起努力，以期實現一個共同的目標：在臨床實踐中提供新的治療方案。

關于納武利尤單抗（nivolumab）

nivolumab是一種PD-1免疫檢查點抑制劑，獨特地利用人體自身的免疫系統來幫助機體恢復抗腫瘤免疫反應。這種通過利用人體自身免疫系統來抗擊癌癥的特性，使nivolumab已成為多種腫瘤類型的重要治療選擇。

基于百時美施貴寶在I-O治療領域的科學專長，nivolumab擁有全球領先的研發項目，涵蓋多種腫瘤類型的各期臨床試驗，包括III期臨床試驗。截至目前，nivolumab的臨床研發項目已有超過25,000名患者入組。nivolumab的臨床試驗有助于加深理解生物標志物對患者治療選擇的潛在提示作用，特別是識別不同PD-L1表達水平的患者如何能夠從nivolumab中獲益。

2014年7月，nivolumab成為全球首個獲得監管機構批準的PD-1免疫檢查點抑制劑，目前nivolumab已在超過60個地區獲得批準，包括美國、歐盟和日本。2015年10月，nivolumab與ipilimumab聯合治療黑色素瘤成為首個獲得監管機構批準的免疫腫瘤（I-O）藥物聯合療法，目前已在超過50個地區獲得批準，包括美國和歐盟。

（nivolumab和ipilimumab尚未在中國上市）