于2003年10月在丹麥哥本哈根召開的代謝病藥的發(fā)現(xiàn)和開發(fā)的會議上，重點(diǎn)討論了肥胖癥和糖尿病問題。據(jù)報告，特征為體質(zhì)指數(shù)(BMI)超過30mg/m2的肥胖癥流行正在擴(kuò)大。同時，目前即使在兒童中，2型糖尿病現(xiàn)在也差不多和1型糖尿病那樣普遍。肥胖癥并發(fā)癥包括癌、睡眠呼吸暫停、抑郁、心肌梗死、外周血管病、高血壓和最常見的2型糖尿病。問題的一部分是，從BMI25開始，發(fā)展糖尿病的風(fēng)險隨BMI(本身僅與體重呈線性關(guān)系)增加呈指數(shù)增加，而且現(xiàn)時許多人正在成為肥胖病人。

這次會議還談及目前在肥胖癥和糖尿病的藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)，并較為詳細(xì)地討論了有關(guān)新的胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)衍生物、大麻類受體-1拮抗劑和發(fā)現(xiàn)的亞型酪氨酸T3受體-專屬性類似物。

GLP-1類似物和相關(guān)靶的：GLP-1是一種刺激胰島素分泌的肽激素。它的一個問題是被二肽基肽酶Ⅳ(DPP-Ⅳ)迅速水解,因此GLP-1的血漿半衰期極短(1-2分鐘)。一項(xiàng)重要的原理證明研究顯示，給2型糖尿病人連續(xù)滴注GLP-1可降低血漿葡萄糖水平和使體重減少2kg。但現(xiàn)在面臨的挑戰(zhàn)是找出生物利用度更好的GLP-1類似物。目前剛完成Ⅲ期臨床試驗(yàn)第一部分的一個類似物是Amylin公司的Exenatide/Exendin-4。每天注射2次可改善血漿葡萄糖水平，同時在24周后體重也減少3.4kg。第2個是HGS公司的Albugon，它是GLP-1(帶增加對DDP-Ⅳ抗性的突變)和白蛋白的融合體。它在猴子體內(nèi)的半衰期為3天。然后是ConjuChem公司的DAC:GLP1(CJC-1131)，它是一個在位置8帶“非天然”D-丙氨酸的立體異構(gòu)體GLP-1和一個帶一化學(xué)活性基團(tuán)連接體，因此這個化合物在注射后與白蛋白共價結(jié)合。它在人體內(nèi)的半衰期長達(dá)10-12天，其明顯的降糖作用可持續(xù)6天。再一個化合物是N Nordisk公司的NN2211(Liraglutide)，它是GLP7-37，但帶有一條與氨基酸26并連的16-碳脂肪酸尾，和一個碳終端突變。這條尾略微降低GLP-1的活性，但更重要的是，這個新GLP自我聯(lián)系和結(jié)合血漿白蛋白，致使血漿半衰期超過10小時。此外，此化合物抑制細(xì)胞因子介導(dǎo)的胰β細(xì)胞程序死亡，目前在Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，并打算開發(fā)成一天給藥一次的注射劑。最后是Novartis公司的DDP-Ⅳ抑制劑LAF237，在一項(xiàng)為期4周的臨床試驗(yàn)中，它使血漿葡萄糖水平明顯下降。據(jù)此，該公司打算進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn)。

大麻類受體1拮抗劑(CR1A)：CR1是一個有前途的拮抗劑靶的和肥胖癥治療藥。Sanofi公司的SR141716(rimonabant)已進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)。與它相關(guān)的后選化合物是Pfizer公司的AM-251。大麻主要組分和大麻類受體1和2激動劑D9-THC(四氫大麻素,tetrahydrocannaboid)的其中一種作用是增加食物攝入，動物模型證實(shí)，這種拮抗劑對肥胖癥預(yù)防有良好效果。

肥胖癥被認(rèn)為“象癌癥那樣難于治愈”。在開發(fā)中的藥物可作用于中樞(腦內(nèi))和外周(例如,靶向非偶合蛋白-3)。而中樞作用藥物可能帶來風(fēng)險。盡管如此，現(xiàn)時許多研究顯示，事實(shí)上藥物能改變?nèi)祟惖娘嬍承袨楹桶踩亟档腕w重。倫敦帝國理工學(xué)院的研究人員指出，許多中樞作用藥物在弓狀核處與受體結(jié)合，后者是下丘腦的一部分并在飼食行為中起關(guān)鍵作用。這個弓狀核通常有一個不完全的血-腦屏障，這將大大有利于靶向這個傳感蛋白的藥物開發(fā)。