關(guān)于治療突變型bcr-abl的新藥,如AMN-107和dasatinib(BMS-354825),都是第二代信號(hào)傳導(dǎo)抑制劑。AMN-107屬伊馬替尼衍生物,與伊馬替尼相同,也是以非活化構(gòu)型結(jié)合到abl激酶;dasatinib在結(jié)構(gòu)上與伊馬替尼無(wú)關(guān),它以活化的構(gòu)型結(jié)合到abl,不但可抑制abl激酶,還可抑制Src家族激酶。兩者對(duì)除T315I以外絕大多數(shù)突變型bcr-abl激酶都有抑制作用,前者的抑制作用較伊馬替尼大10~50倍,后者則大300倍以上。目前已經(jīng)完成上述兩種藥物的Ⅰ期臨床試驗(yàn),Ⅱ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

    美國(guó)和德國(guó)4個(gè)研究小組共同報(bào)告了AMN-107的Ⅰ期臨床試驗(yàn)結(jié)果。他們治療了119例對(duì)伊馬替尼耐藥的各期CML和Ph染色體陽(yáng)性(Ph+)急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)患者,起始劑量分別為50 mg qd(7例)、100 mg qd(7例)、200 mg qd(10例)、400 mg qd(10例)、600 mg qd(6例)、800 mg qd(19例)、1200 mg qd(10例)、400 mg bid(32例)以及600 mg bid(18例)。截至2005年6月15日,已經(jīng)治療1~385天。與藥物有關(guān)的不良反應(yīng)(AE)有便秘、惡心、嘔吐;膽紅素增加、ALT增高;瘙癢、皮膚干燥、皮疹,這些AE都很輕(G1~2),患者均可耐受;血小板減少G3(9%),G4(9%),粒細(xì)胞減少G3(4%),G4(8%),貧血G1~2(2%),G3(4%),再障(2%);疲倦G1~2(4%),G3(1%);其他與藥物有關(guān)的AE包括胰腺炎G2(2%)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血(2%)。對(duì)伊馬替尼耐藥的患者,完全血液學(xué)反應(yīng)(CHR)為60%(26/43例),完全細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)(CCR)為41%(14/34例),可見(jiàn)AMN-107對(duì)加速期和急變期伊馬替尼耐藥患者的療效明顯好于伊馬替尼。

    美國(guó)MD.Anderson腫瘤中心和Jonsson腫瘤中心共同報(bào)告了dasatinib的Ⅰ期臨床試驗(yàn)結(jié)果。該研究從2003年開(kāi)始治療了84例對(duì)伊馬替尼耐藥的各期CML患者[慢性期(CP)40例,加速期(AP)10例,急變期(BC)23例,LBC/Ph+ALL 11例]。CP患者dasatinib的劑量為15~180 mg qd(治療中位時(shí)間為13個(gè)月),進(jìn)展期患者劑量為70~240 mg bid(3~7個(gè)月)。結(jié)果顯示,CP患者的CHR為88%,主要細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)(MCR)為40%,CCR為33%。42例進(jìn)展期患者中,AP患者的主要血液學(xué)反應(yīng)(MHR)為80%(8/10例);BC患者為77%;LBC患者為60%。CHR指標(biāo)AP為50%(5/10例),BC為18%(4/22例),LBC/Ph+ALL為50%(5/10例),進(jìn)展期總MCR和CCR分別為36%(15/42例)和21%(9/42例)。不良反應(yīng)主要是不可逆的骨髓抑制(G3~4),其中CP為38%;AP為70%;BC和LBC/Ph+ALL為91%。其他不良反應(yīng)如惡心、嘔吐、皮疹、頭痛、胸膜滲出等都很輕(G1~2),患者均可耐受。從以上結(jié)果可以看出,dasatinib治療進(jìn)展期耐藥的CML和ALL患者的療效明顯優(yōu)于伊馬替尼。

    根據(jù)Ⅰ期臨床試驗(yàn)結(jié)果,對(duì)AMN-107和dasatinib進(jìn)行的多中心、大樣本Ⅱ期臨床試驗(yàn)正在世界范圍內(nèi)進(jìn)行。本次大會(huì)有5篇論文報(bào)告了dasatinibⅡ期臨床試驗(yàn)的初步結(jié)果。目前大家在Ⅱ期試驗(yàn)中使用的劑量比較一致,都是口服70 mg bid,并根據(jù)患者的反應(yīng)情況調(diào)整劑量到40~100 mg bid。治療的初步結(jié)果(表2)進(jìn)一步證明了dasatinib治療進(jìn)展期伊馬替尼耐藥的CML和ALL患者的療效。5篇論文對(duì)dasatinib的不良反應(yīng)報(bào)告較為一致,主要是明顯的骨髓抑制,白細(xì)胞少于500/mm3和血小板數(shù)少于25000 /mm3的患者數(shù)見(jiàn)表2 。

    第二代bcl-abl酪氨酸激酶抑制劑AMN-107和BMS-354825的臨床研究,代表了CML靶向治療的最新進(jìn)展。可以預(yù)見(jiàn),隨著Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)的完成,在不遠(yuǎn)的將來(lái),進(jìn)展期伊馬替尼耐藥CML患者的無(wú)病生存率將明顯提高。

    盡管AMN-107和BMS-354825對(duì)臨床上大多數(shù)突變型CML有效,但都對(duì)T315I突變型無(wú)效。因此,開(kāi)發(fā)針對(duì)T315I突變型CML的靶向治療藥物,是第三代靶向治療藥物的開(kāi)發(fā)目標(biāo)。最近,美國(guó)SGX醫(yī)藥品公司的Burley 等,采用FASTTM法開(kāi)發(fā)出對(duì)野生型bcl-abl和4種常見(jiàn)突變型(包括T315I)的有效化合物——SGX-70430。體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,其抑制Ba/F3突變細(xì)胞株T315I和M351T細(xì)胞增殖的半數(shù)有效濃度(EC50)分別為21 nM和15 nM,明顯低于伊馬替尼。SGX-70430的在體研究正在進(jìn)行中。

    雖然目前針對(duì)bcl-abl酪氨酸激酶開(kāi)發(fā)抑制劑是CML靶向治療的重點(diǎn),但其他方法也很重要。如果條件允許,骨髓移植也是治療CML最理想的方法。針對(duì)bcl-abl酪氨酸激酶以外的靶向治療可能也是治療CML的一種選擇。隨著對(duì)CML信號(hào)傳導(dǎo)途徑的深入研究,個(gè)體化治療也將成為可能。