多囊腎病是人類最常見的單基因遺傳性腎病，我國(guó)約有130萬患者，其中半數(shù)病人到五六十歲時(shí)會(huì)發(fā)展為尿毒癥，腎臟功能衰竭。
　　
最近，由于在多囊腎病的分子發(fā)病機(jī)制、診斷和治療等方面取得突出成就，第二軍醫(yī)大學(xué)附屬上海長(zhǎng)征醫(yī)院腎內(nèi)科梅長(zhǎng)林等榮獲2004年度中華醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)。

多囊腎病不是不治之癥
　　
長(zhǎng)征醫(yī)院腎內(nèi)科會(huì)議室，一場(chǎng)別開生面的“多囊腎病健康教育”活動(dòng)正在進(jìn)行。突然，一位60歲上下的老人疾步走到腎內(nèi)科主任梅長(zhǎng)林教授面前，長(zhǎng)跪不起，老淚縱橫。原來，老人的女兒不久前在體檢中發(fā)現(xiàn)患有多囊腎病，女婿查了些資料，片面地認(rèn)為該病是“不治之癥”，而且會(huì)遺傳給下一代，便提出離婚。
　　
梅長(zhǎng)林教授請(qǐng)來老人全家，開了個(gè)小型多囊腎病知識(shí)普及會(huì)。梅教授說，多囊腎病并非不治之癥，其女兒雖然B超檢查發(fā)現(xiàn)多囊腎病，但尿檢及腎功能均正常，血壓不高，發(fā)現(xiàn)得比較早，只要從調(diào)整飲食、休息、用藥等幾方面多注意，定期檢查，病情完全可以控制。另外，多囊腎病雖然是遺傳病，但傳給下一代的幾率只是50％，長(zhǎng)征醫(yī)院腎內(nèi)科應(yīng)用國(guó)際先進(jìn)的變性高效液相色譜分析技術(shù)，可在妊娠早期進(jìn)行產(chǎn)前診斷，進(jìn)而決定是否繼續(xù)妊娠。專家一席話，使老人一家尤其是其女婿終于放下思想包袱，一個(gè)險(xiǎn)些破碎的家庭恢復(fù)了往日的寧靜。

找到早診的基因“鑰匙”
　　
多囊腎病的主要特征為腎臟出現(xiàn)無數(shù)進(jìn)行性增大的液性囊泡，最終損害腎臟的結(jié)構(gòu)和功能。囊腫還可累及肝臟、胰腺、卵巢、脈絡(luò)叢，也可引起顱內(nèi)動(dòng)脈瘤、結(jié)腸憩室、二尖瓣脫垂等。梅長(zhǎng)林告訴記者，大多數(shù)多囊腎病患者要到三四十歲才出現(xiàn)囊腫，在此前由于癥狀隱匿，難以被發(fā)現(xiàn)，故早期診斷對(duì)于多囊腎病患者非常重要。
　　
目前，國(guó)際上多囊腎病研究主要集中在高加索人種，其早期診斷依賴于基因連鎖分析和基因突變檢測(cè)。與其他人種相比，因基因組多態(tài)性的不同，我國(guó)漢族人種基因序列存在自身的特點(diǎn)，其多囊腎病基因的突變也同樣存在自身的規(guī)律。為此，梅長(zhǎng)林等在國(guó)家“863”項(xiàng)目、國(guó)家自然科學(xué)基金等7項(xiàng)基金資助下，系統(tǒng)開展了相關(guān)研究。
　　
經(jīng)過多年努力，他們?cè)趪?guó)內(nèi)外首次建立適合漢族人的多囊腎基因連鎖分析診斷體系，首次建立適合漢族人多囊腎基因突變的PCR－SSCP檢測(cè)體系，分別檢測(cè)出PKD1基因11種突變，PKD2基因6種突變，其中14種為國(guó)內(nèi)外首次報(bào)道。
　　
他們?cè)趪?guó)內(nèi)率先進(jìn)行多囊腎病基因產(chǎn)前和癥狀前診斷，在母親懷孕僅16周時(shí)，就能通過檢測(cè)臍帶血，得知胎兒是否攜帶致病基因。而且，對(duì)于有多囊腎病家族史的人，雖然目前沒有發(fā)現(xiàn)囊腫，但如果攜帶了致病基因，也有可能會(huì)發(fā)病，通過早診手段和早期采取措施，同樣能預(yù)防并發(fā)癥，保護(hù)腎功能。

一體化治療挽救患者生命
　　
針對(duì)目前國(guó)內(nèi)外都還不能治愈多囊腎病的現(xiàn)狀，梅長(zhǎng)林等探索并建立了包括控制血壓、囊腫穿刺注射硬化劑、囊腫去頂減壓等措施在內(nèi)的“一體化治療”方案，大大延緩了患者腎臟的衰竭進(jìn)程。他帶領(lǐng)課題組首次發(fā)現(xiàn)中藥黨參棱莪方、他汀類藥物以及維甲酸可通過抑制多囊腎病囊腫襯里上皮細(xì)胞的增殖，或降低囊腫襯里上皮細(xì)胞表達(dá)生長(zhǎng)因子，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，從而對(duì)多囊腎病具有一定的治療作用。
　　
他們開設(shè)了多囊腎病專病門診，隨訪了116個(gè)家系287名多囊腎病患者，開展血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑類藥物治療多囊腎病高血壓的臨床研究，證實(shí)通過阻斷腎素—血管緊張素系統(tǒng)，可有效控制血壓，延緩多囊腎病腎衰竭進(jìn)展。經(jīng)對(duì)32例接受腹腔鏡囊腫去頂減壓術(shù)的隨訪發(fā)現(xiàn)，術(shù)后兩周患者腎功能指標(biāo)、血壓、腰腹疼痛程度均較術(shù)前明顯下降，降壓藥用量及種類較術(shù)前減少。術(shù)后近1年隨訪時(shí)，接受手術(shù)的腎臟體積較術(shù)前明顯減小。

研制遏止囊腫細(xì)胞新藥

國(guó)外已嘗試過多種藥物動(dòng)物試驗(yàn)，近年來發(fā)現(xiàn)，酪氨酸激酶受體抑制劑可能是有實(shí)用意義的多囊腎病治療藥物。為開展具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的治療藥物和治療方法研究，梅長(zhǎng)林帶領(lǐng)課題組在國(guó)內(nèi)外首次建立人多囊腎病囊腫襯里上皮細(xì)胞系，搭建起深入研究多囊腎病的技術(shù)平臺(tái)，成功制備了多囊蛋白－1的胞外段單克隆抗體。他們首次利用基因芯片明確多囊腎組織基因表達(dá)譜的變化，發(fā)現(xiàn)多囊腎囊腫襯里上皮細(xì)胞自分泌的角質(zhì)細(xì)胞生長(zhǎng)因子（HGF）通過刺激囊腫襯里上皮細(xì)胞合成細(xì)胞外基質(zhì)增多而參與多囊腎的發(fā)病，發(fā)現(xiàn)KGF通過旁分泌、自分泌途徑促進(jìn)囊腫襯里上皮細(xì)胞增殖，抑制其凋亡。
　　
上述研究進(jìn)展最終聚焦到一點(diǎn)，就是KGF與多囊腎囊腫細(xì)胞受體結(jié)合時(shí)，要靠一種“酶”，即酪氨酸激酶，如果能夠研制一種針對(duì)此關(guān)鍵環(huán)節(jié)的新藥，抑制酪氨酸激酶的信號(hào)傳遞，將打亂囊腫細(xì)胞的“陣腳”，達(dá)到從根本上治療疾病的目的。循此思路，梅長(zhǎng)林等已經(jīng)取得顯著進(jìn)展，開發(fā)出一種很有希望的新型酪氨酸激酶抑制劑，目前正在進(jìn)行系統(tǒng)的臨床前研究。