風(fēng)濕病的細胞治療是近年來研究的熱點,在今年6月召開的歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟(EULAR)第七屆年會上,有多篇論文對細胞移植治療自身免疫性疾病和風(fēng)濕病的療效進行了分析和評價。

    法國Farge報告了EBMT/EULAR造血干細胞移植(HSCT)治療自身免疫病(AD)最新資料,至2006年5月他們用HSCT治療AD共723例,其中10例進行了2次移植,2例3次移植,43例為異基因移植(6%)。所治療的疾病中多發(fā)性硬化(MS)最多,為228例,系統(tǒng)性硬化癥(SSc)126例,系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)79例,類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)76例,幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎62例,余152例為其他AD。近5年來,適應(yīng)證的嚴(yán)格掌握及一些有效治療方法的問世(如生物制劑的廣泛應(yīng)用),大大減少了難治性AD患者的HSCT治療。據(jù)有關(guān)資料顯示,1994-2000年HSCT治療的AD移植相關(guān)死亡率高達16%,而2001-2005年則減至3%。SLE和RA的HSCT治療療效相似,平均隨訪6個月,約2/3左右的患者移植后仍可保持緩解,約1/3患者復(fù)發(fā),但病情較移植前輕,且較易控制。

    荷蘭Vonk等報告,26例SSc患者接受自體外周血干細胞移植,平均隨訪63(12~91)個月,23例患者仍生存,2例患者移植后18個月死于復(fù)發(fā),1例死于肺癌,沒有觀察到移植晚期的毒性作用。84.6%(22/26例)患者在移植后6個月和73.1%(19/26例)患者在移植后12個月Rodnan皮膚評分明顯改善(>25%),93.8%(15/16例)患者改善持續(xù)5年,平均肺活量從76%增加至96%(移植后0~3年),肺彌散功能、肌酐清除率和左室射血分?jǐn)?shù)移植前后沒有明顯變化。

    荷蘭VanLaar等報告了歐洲20個中心正在進行的ASTIS試驗(自體干細胞移植國際系統(tǒng)性硬化癥試驗),比較HSCT和每月靜注環(huán)磷酰胺(CTX,750mg/m2)兩治療組的安全性和療效。至2006年1月,共納入65例SSc患者(男27例,女38例),平均肺活量75%,平均CO彌散率55%;其中29例入移植組,36例入CTX組,平均隨訪18個月(1~58個月),未觀察到兩組明顯的毒性反應(yīng)及移植相關(guān)死亡,療效有待ASTIS試驗完成后得出。

    荷蘭Van報告HSCT治療AD的療效與預(yù)處理時免疫摧毀的強度有關(guān),以及回輸進入體內(nèi)的自活化淋巴細胞數(shù)目有關(guān)。因此,明確在AD發(fā)病中起作用的自活化細胞數(shù)量,是制定自體HSCT治療AD預(yù)處理方案的依據(jù)。

    德國Alexander等分析了SLE患者接受自體HSCT后胸腺功能活化的情況,7例患者移植后平均隨訪46個月,1例移植后17個月復(fù)發(fā)。預(yù)處理用CTX+兔抗胸腺球蛋白抗體,HSCT后1個月患者循環(huán)中的T輔助細胞(Th)主要是CD45RO+記憶細胞。T細胞受體(TCR)分析發(fā)現(xiàn)CD4+細胞TCRβ高表達,胸腺天然Th細胞(CD31+)絕對值在移植后6~12個月逐漸增加且保持在穩(wěn)定的數(shù)量長達7年或更長時間。調(diào)節(jié)性T細胞(Treg)CD4+、CD25+細胞數(shù)在HSCT后恢復(fù)正常水平,移植后Treg細胞FoxP3表達較正常高,提示移植后胸腺功能有反跳(rebound)。他們推測HSCT治療SLE后,胸腺功能的恢復(fù)有助于新的免疫耐受的建立和參與抑制自活化克隆的形成,這種抑制作用可能是通過Treg細胞的產(chǎn)生而實現(xiàn)的。

    間質(zhì)干細胞(MSC)有多向分化潛能及免疫調(diào)節(jié)作用,由于它們較大的可塑性使MSC有可能作為細胞治療AD的理想手段。

    意大利學(xué)者進行SSc患者骨髓MSC分化為內(nèi)皮樣細胞(EC)的研究,發(fā)現(xiàn)SSc患者MSC分化的EC血管內(nèi)皮生長因子受體2(VEGFγ2)、趨化因子受體4(CXCR4)的陽性百分比顯著低于正常,且VEGFγ2+/CXCR4+也顯著下降。

    比利時Lories報告,破壞和修復(fù)的分子信號傳導(dǎo)途徑?jīng)Q定炎性關(guān)節(jié)炎如RA的嚴(yán)重性和后果,關(guān)節(jié)疾病中胚胎分子信號途徑如骨形態(tài)形成蛋白(BMP)和Wnts活化,MSC分布于滑膜,它們可能成為這些信號途徑的靶細胞,抑制BMP或增強Wnts途徑能干擾小鼠強直性肌腱端炎。MSC在關(guān)節(jié)微環(huán)境中可能有免疫調(diào)節(jié)作用,不同關(guān)節(jié)炎患者的關(guān)節(jié)內(nèi)MSC的作用可能不同。由于MSC能定向分化成骨細胞、肌細胞、脂肪細胞和內(nèi)皮細胞等,它們對AD引起的組織損傷如SSc肺、狼瘡腎等病變組織的修復(fù)治療是今后值得進一步研究的課題。

    德國柏林Hiege報告了歐洲細胞治療協(xié)作組2005年成立以來的工作,他們還報告,自活化的記憶性漿細胞在自身免疫病的維持和疾病復(fù)發(fā)中起了重要作用,CTX治療時漿細胞能持續(xù)存活,漿細胞有可能成為AD的靶向治療目標(biāo)。