華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院-衛(wèi)生部呼吸系疾病重點(diǎn)實驗室（430030）

    研究缺氧性肺血管收縮反應(yīng)有助于探索降低肺血管反應(yīng)性以防治肺動脈高壓、肺原性心臟病和高原性心臟病的方法。研究包括4 方面。

    1．導(dǎo)致肺血管與腦血管缺氧反應(yīng)差異的因素：缺氧使肺血管收縮而腦血管擴(kuò)張，前者導(dǎo)致肺動脈高壓、肺心病，后者為肺性腦病一發(fā)病因素。用擴(kuò)管藥治療肺動脈高壓同時也擴(kuò)張腦血管則可加重肺性腦病。研究肺、腦血管缺氧反應(yīng)相反的機(jī)制有助于探索只擴(kuò)張肺血管而不加重肺性腦病的方法。整體和器官水平實驗發(fā)現(xiàn)，在8 種神經(jīng)、體液因子和鉀通道作用的研究中，僅有脂氧合酶代謝產(chǎn)物、活性氧和ATP 敏感鉀通道的變化是導(dǎo)致肺、腦血管缺氧反應(yīng)不同的因素，從而提出用脂氧合酶抑制劑、活性氧清除劑和ATP 敏感鉀通道開放劑降肺動脈壓可不加重肺性腦病。培養(yǎng)的肺動脈和腦動脈的內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞測定其在急性缺氧時[Ca2＋]i、IP3、cAMP、cGMP 第二信使的變化，發(fā)現(xiàn)肺與腦動脈平滑胞細(xì)胞缺氧反應(yīng)無顯著差異，而兩內(nèi)皮細(xì)胞反應(yīng)完全不同，說明內(nèi)皮細(xì)胞的異質(zhì)性是導(dǎo)致肺、腦血管缺氧反應(yīng)差異的重要因素。

    2．慢性缺氧使缺氧性肺血管收縮（HPV）鈍化的機(jī)制：習(xí)服性HPV 鈍化：長期居住在高原缺氧環(huán)境中會使缺氧性肺血管收縮反應(yīng)鈍化，從而減輕高原性心臟病和高原肺水腫的發(fā)生。研究其鈍化機(jī)制有助于探索降低肺血管反應(yīng)性以防治高原病的方法。（1）由慢性缺氧大鼠及經(jīng)慢性缺氧培養(yǎng)的肺動脈內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞對急性缺氧的反應(yīng)與對照組相比較，發(fā)現(xiàn)習(xí)服性HPV 鈍化與內(nèi)皮源性舒張因子生成較多、血栓素A2 生成較少，平滑肌細(xì)胞[Ca2＋]i 增加較少、cAMP 不減少、cGMP 反而增多、Kv 基因表達(dá)減少使缺氧敏感型平滑肌細(xì)胞比例減少等相關(guān)；（2）高原適應(yīng)性HPV 鈍化：高原動物的HPV鈍化是遺傳的。實驗發(fā)現(xiàn)高原鼠兔的肺血管低反應(yīng)性與其一氧化氮對HPV 的調(diào)節(jié)作用較強(qiáng)有關(guān)。 

     3．一氧化氮合酶基因表達(dá)的調(diào)控：一氧化氮是HPV最重要的調(diào)節(jié)因子，繼續(xù)深入研究eNOS 基因表達(dá)的調(diào)控，發(fā)現(xiàn)肺動脈內(nèi)皮細(xì)胞缺氧時有蛋白激酶C 亞型nPKCε的轉(zhuǎn)位使eNOS 表達(dá)增加；組胺生成增多通過H1 受體和鈣/鈣調(diào)蛋白依賴的激酶（CaMKⅡ）也增加eNOS 表達(dá)。

    4．缺氧性肺動脈高壓的治療：（1）內(nèi)皮素反義寡核苷酸：研制的內(nèi)皮素前體基因（PPET-1）反義寡核苷酸可抑制內(nèi)皮細(xì)胞生成內(nèi)皮素（ET）；大鼠整體實驗側(cè)腦室注反義寡核苷酸可選擇性降低由缺氧所致下丘腦ET 含量的增多和降低肺動脈壓；（2）營養(yǎng)合劑：將能影響血管活性物質(zhì)的生成、作用或清除的營養(yǎng)成分組成合劑，實驗發(fā)現(xiàn)大鼠長期服此營養(yǎng)合劑可減輕缺氧性肺血管收縮反應(yīng)和顯著減輕由慢性缺氧引起的肺心病。