血管緊張素受體阻滯劑治療腎病

【?2004-01-13 發布?】　臨床報道

血管緊張素受體阻滯劑治療糖尿病腎病的十大優點

　　血管緊張素受體阻滯劑（ＡＲＢ）是一組可以阻斷血管緊張素ＩＩ（ＡＮＧ）與其一型受體（ＡＴ１Ｒ）相結合的藥物，近年來已被廣泛應用于高血壓的治療。糖尿病腎病（ＤＮ）是糖尿病常見并發癥，已成為導致慢性腎功能衰竭的最主要病因之一。

　　筆者認為應用ＡＲＢ治療ＤＮ有下列特殊優點：

　　一、循證醫學的結果

　　循證醫學的結論是對人群中治療療效的最好驗證，也是檢驗基礎實驗的發現是否符合臨床實踐真實性的試金石。ＲＥＮＡＡＬ試驗是近年發表的一組多中心、三盲、隨機、有安慰劑對照的大型臨床試驗，旨在評價氯沙坦對ＩＩ型糖尿病病人的腎臟保護作用。試驗共包括１５１３例病人，在２５０個中心，２９個國家進行。其試驗結果證實，在同等水平的降壓背景下，試驗（氯沙坦）組患者血肌酐水平加倍和到達終末期腎病的比率，較對照組分別減少２５％及２８％，從而證實了氯沙坦確實可以延緩ＤＮ的進展。

　　二、符合現代高血壓病降壓要求

　　現代高血壓治療要求具備：２４小時降壓、作用明顯、副作用少、病人可長期使用以及對靶器官有保護等。ＤＮ中高血壓發生率很高，血壓控制好壞與本病進展關系十分密切。氯沙坦降壓作用甚為理想，加用利尿劑后，降壓作用更快，根據ＦＤＡ公布的資料，氯沙坦與其他ＡＲＢ，包括伊貝沙坦、纈沙坦等降壓作用相似。

　　病人使用后耐受良好，根據Ｇｏｌｄｂｅｒｇ等報告，應用后撤藥率低于血管緊張素轉換酶抑制劑（ＡＣＥＩ）、β受體阻滯劑及鈣拮抗劑組。

　　三、合理糾正ＤＮ早期異常

　　血流動力學

　　異常腎臟血流動力學（高灌注、高濾過）是早期ＤＮ的特點，也是導致ＤＮ持續進展的重要原因。導致這種異常血流動力學的機制很多，包括：心鈉素（ＡＮＰ）過多分泌；葡萄糖在近端腎小管過度吸收；正常腎小管－腎小球反饋（ＴＧＦ）機制失常；腎髓質間質壓力改變等。ＡＲＢ通過（１）降低全身血壓；（２）改善全身血循環，糾正ＡＮＰ過多分泌；（３）選擇性擴張出球小動脈；（４）糾正異常腎髓質壓力；（５）重調正常致密斑所引致的腎小管－腎小球反饋（ＴＧＦ）；（６）減少入球小動脈ＮＯ及擴血管性前列腺素分泌等，有效糾正異常血流動力學，達到防治高濾過、高灌注所致的腎臟損害作用。

　　四、明顯減少蛋白尿

　　蛋白尿是造成ＤＮ腎臟病變進展的重要機制之一。ＤＮ中蛋白尿形成機制有（１）腎小球跨毛細血管壓力過高；（２）毛細血管濾過屏障機制障礙，包括濾過孔徑及電荷障礙兩大原因。蛋白經腎小球濾過并在腎小管重吸收后有如下后果：（ａ）啟動一些致病基因，主要為內皮素、化學趨化因子、ＲＡＮＴＥＳ等，（ｂ）誘發局部超氧化合物形成；（ｃ）激發小管間質補體生成；（ｄ）激發局部腎素－血管緊張素系統（ＲＡＳ）興奮。上述機制被公認為是促進ＤＮ進展的重要機制。

ＡＲＢ通過下列機制減少蛋白尿：（１）降低全身血壓；（２）降低腎小球濾過壓，以糾正由壓力過高所造成的濾孔孔徑的變化；（３）對抗由ＡＮＧ所致的濾膜壁上硫酸肝素過快轉運，使濾膜上陰電荷維持以阻止蛋白濾過；（４）對抗血管濾過因子（ＶＰＦ）的作用。ＡＲＢ對抗蛋白尿的作用在ＲＥＮＡＡＬ實驗中也得到證實，在該實驗中，應用氯沙坦組在３年觀察期間蛋白尿平均減少４１％，而對照組大多蛋白尿增加。

　　蛋白尿所致的前述后果，大多也能被ＡＲＢ所對抗（后述）。

　　五、抑制糖尿病患者局部ＲＡＳ

　　相對興奮從而減輕病理反應

　　一般情況下，檢測ＩＩ型糖尿病（ＤＭ）病人循環ＲＡＳ各指標，不一定過高，但病人在經受引起腎素興奮的刺激后（例如改變體位、低鈉飲食等），腎素的分泌較常人為高；在血糖未受控制時，這種過強反應更為激烈，并持續到刺激解除后相當長一段時間。ＤＮ中ＲＡＳ各指標檢查顯示，盡管系統ＲＡＳ指標正常，但腎內腎素活力往往仍過高，血管緊張素Ⅰ型受體（ＡＴ１Ｒ）也常高調。這種局部ＲＡＳ異常興奮的情況，在某些血管緊張素轉換酶（ＡＣＥ）基因多態性特殊類型（例如ＤＤ型）中尤為明顯。過高腎臟局部的ＲＡＳ興奮，可激起許多病理變化，包括促進黏附因子、生長因子及化學趨化因子等的表達，纖維組織的增生，以及局部凝血，纖溶系統障礙等，促進了腎臟病變的進展。

　　六、減少ＴＧＦ－β表達對抗了腎小球硬化及小管間質纖維化的形成

　　ＴＧＦ－β是一種可以促進細胞外基質（ＥＣＭ）積聚的生長因子，在正常組織中，ＴＧＦ－β還可促使部分腎固有細胞轉化或轉型，導致纖維母細胞增生等，在ＤＮ病變中起重要作用。ＡＮＧ可以通過ＡＴ１受體直接促使ＴＧＦ－β表達；除ＡＮＧ外，高糖也是促使ＴＧＦ－β表達的另一重要因素。ＴＧＦ－β在ＤＮ中的意義近來已為人們廣泛關注，有些研究提示，尿ＴＧＦ－β的排泄量與蛋白尿排出量相平衡，也有研究提示尿ＴＧＦ－β的水平可以粗略反映腎臟ＲＡＳ的興奮情況。已有研究證實氯沙坦可以直接對抗ＡＮＧ所致的ＴＧＦ－β表達，同時也可減少尿中ＴＧＦ－β的排泄量。

　　七、阻斷ＡＮＧ對腎小球的直接損傷

　　腎小球內很多物質含有ＲＡＳ的成份。例如在體外培養的系膜細胞，經受壓力改變后可以測出有Ａ受體，ＡＣＥ的表達增加；正常腎小球毛細血管壁上ＡＴ１受體密度不高，但病理情況下可以明顯上調。分布腎小球內的纖維母細胞上有ＡＴ１受體，經作用后可以明顯增生，同樣，聚積在腎小球內的單核巨噬細胞上，也有十分豐富的ＡＴ１受體，當與ＡＮＧ結合后可使吞噬能力明顯加強，并表達大量細胞因子。ＡＲＢ使用后，全面阻斷了ＡＮＧ對這些成份的不良作用，可以更直接防治腎臟病的進展。

八、阻斷ＡＮＧ參與心血管過度重塑，減少了ＤＮ病理中心血管并發癥的發生

糖尿病患者心血管并發癥發生率甚高，若有腎臟損害后就更高。ＤＮ中的蛋白尿不僅是腎臟損害的標記，同時也是心血管系統損害的指標。心血管病變，包括左室肥大、充血性心力衰竭、急性心肌梗塞等發生率隨蛋白尿的嚴重程度而平行上升。糖尿病腎臟損害時有多種原因促使心血管合并癥的明顯增加，主要有（１）蛋白尿反映全身血管內膜共同損害；（２）促使高血壓加劇；（３）全身血流動力學調節障礙；（４）大量蛋白尿加重脂質代謝紊亂；（５）加劇其他代謝紊亂，包括發生貧血、細胞因子過度積聚、酸中毒等等。

在ＤＮ中發生的心血管并發癥其病理基礎是動脈粥樣硬化。目前的觀點認為這種病理改變的形成，除脂質代謝紊亂以外也可以把它看成一個血管炎性過程。實際上在人群中，根據經常測得血中的慢性炎癥指標，例如白介素６（ＩＬ－６），Ｃ反應蛋白（ＣＲＰ）等，往往可以預測出缺血性心臟疾病的發生發展。對動脈粥樣硬化的血管內斑塊分析表明，其主要成份是由脂質、單核細胞、Ｔ淋巴細胞組成的炎癥反應物質，這些單核和Ｔ淋巴細胞通過局部生成的化學趨化因子、黏附因子等被積聚到血管內膜下，其后再加上持續招集來的循環中單核細胞，氧化低密度脂蛋白等形成典型的粥樣硬化病理表現。ＡＮＧ通過核轉錄因子Ｋｂ（ＮＦｋＢ）作用可以明顯促進該炎癥過程，包括：產生反應性氧化產物、炎癥性細胞因子、黏附因子，從此而加劇了整個粥樣硬化過程的進展。

　　ＲＥＮＡＡＬ實驗顯示，使用氯沙坦組心衰發生率減少。ＬＩＦＥ試驗使用氯沙坦使卒中發生率減少，這可能反映了ＡＲＢ通過此機制可能取得有益作用的臨床證據。

　　九、降低尿酸水平，減少心血管并發癥

　　尿酸水平的高低與心臟病變有密切關系，ＤＮ中常有血尿酸過高，其原因為腎臟損害排泄減少；血管內皮損害等。尿酸過高可通過在腎小管沉積造成腎臟損害。還有試驗證明，在腎臟尚無尿酸結晶沉著前，可導致某些炎性介質產生，ＴＧＦ－β表達等等。氯沙坦可以抑制尿酸的重吸收，降低血尿酸水平，此作用是該類ＡＲＢ所獨特的。

　　十、改善胰島素耐受，有利于對糖尿病的控制

　　胰島素耐受是ＩＩ型糖尿病發病機制的關鍵。正常胰島素與受體結合后通過一系列甚為復雜的機制來完成葡萄糖的轉運，這包括受體結合并磷酸化，胰島素受體底物上酪氨酸化，ＰＩＰ－２磷酸化，葡萄糖轉運子轉運到細胞膜表面，從而完成了葡萄糖轉入到細胞內的過程。現在知道，在上述每一過程中，ＡＮＧ都可干預它們的信號傳遞，ＡＲＢ應用后則減輕了ＡＮＧ的不良作用。ＡＲＢ對糖代謝改善的其他機制還有：減少交感神經的興奮性，使葡萄糖分泌減少；擴張周圍血管，使抵達肌肉的血流增加，有利于胰島素的作用；減少某些可能對抗胰島素作用的炎癥因子產生，如ＴＮＦ－α等等。

　　綜上所述，應用以ＡＲＢ為主的降壓藥治療ＤＮ，不僅可以糾正高血壓，還對參與ＤＮ形成的眾多機制起到有益作用，所以是較理想的治療藥物。當然，在ＤＮ時控制糖代謝異常，合理調整飲食，以及注意預防糖尿病中其他并發癥，例如神經病變、視網膜病變等也是重要一環。一旦腎臟病變進展到較嚴重程度，則同時還要注意ＡＲＢ類應用中可能出現的并發癥，例如血肌酐上升、血鉀水平上升等也同等重要。

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