慢性嗜酸粒細胞白血病（ＣＥＬ）是一類非常少見的白血病，在兒童未見相關報道。該病為嗜酸細胞的腫瘤性增生，臨床特點類似慢性粒細胞白血病（ＣＭＬ），目前有人認為這種高嗜酸細胞狀態是Ｐｈ染色體陰性ＣＭＬ的一種特殊形式。ＣＥＬ與特發性嗜酸細胞增多綜合征（ＩＨＥＳ）不易鑒別。
病例特點
患兒男性，６歲。因皮膚出血點半個月，低熱、乏力８天于２００３年２月入院。 入院后追問病史，患兒曾于３個月前體檢時發現白細胞及嗜酸細胞偏高。患兒未到過疫區，無生食魚蝦史。
入院查體 Ｔ３７．４℃，輕度貧血貌，頸部少許出血點，淺表淋巴結無腫大，肝脾中重度腫大，質韌，心音鈍，未聞雜音，肺部聽診及神經系統查體未見異常。
實驗室檢查 入院后血常規白細胞計數明顯增高，以嗜酸細胞為主。骨髓常規：增生極度活躍，嗜酸細胞７５％，原粒１％，早幼粒７％，以成熟嗜酸粒細胞增多為主，嗜酸細胞形態異常，顆粒粗大，分布不均，有些顆粒嗜堿性強，胞漿呈空泡，核分葉過多或不分葉。骨髓活檢：嗜酸細胞明顯增多，考慮ＩＨＥＳ或ＣＥＬ。骨髓細胞免疫分型：
ＣＤ１３、ＣＤ１１ｂ陽性。染色體：－Ｂ(５),－Ｃ(１２),＋Ｇ(２１),＋Ｇ(２２)。未檢測到Ｐｈ染色體及ＣＢ Ｆβ／ＭＹＨ １１融合基因。心電圖可見ＳＴ段下移，Ｔ波平坦、雙向和倒置。心臟彩超正常，心肌酶正常。大便集卵、吸蟲及弓形蟲抗體均陰性。腸道病毒、巨細胞病毒、ＥＢ病毒和皰疹病毒抗體均陰性。胸片、四肢長骨片未見異常；頭顱ＣＴ及ＭＲＩ未見異常。血清ＩｇＥ ０．３ Ｉｕ／ｍｌ，血生化多次血鉀明顯降低（最低１．４６ ｍｍｏｌ／Ｌ）。
診療經過 根據患兒臨床表現為發熱、貧血及出血，肝脾明顯腫大，外周血及骨髓中嗜酸細胞明顯增多（以成熟型為主），未檢測到Ｐｈ染色體及ＣＢ Ｆβ／ＭＹＨ １１融合基因，并除外感染、過敏及其他腫瘤引起的反應性嗜酸細胞增多，診斷為ＣＥＬ。
入院當天患兒頭痛，頻繁嘔吐，對癥治療效果不佳；第４天予氫考２００ ｍｇ／ｄ靜點，２０％甘露醇５ ｍｌ／ｋｇ／次，ｑ８ｈ快速靜點，癥狀緩解；第７天起予羥基脲３７．５ ｍｇ／次，ｑ１２ｈ口服；入院后患兒肝脾進行性增大，第８天出現腹水、頑固低鉀、低蛋白血癥；第１６天出現精神差、煩躁、指趾末端腫痛；第１８天皮膚出血點增多，腹痛、嘔吐；第２２天予足葉乙甙（ＶＰ１６） ８０ ｍｇ／ｍ２／ｄ靜點；第２３天患兒外周血嗜酸細胞較前明顯降低，但突然出現呼吸循環衰竭，經氣管插管搶救無效，死亡。
CEL研究進展
臨床表現
ＣＥＬ臨床表現多樣，貧血、出血、肝脾和淋巴結腫大是白血病的常見癥狀，但肝脾腫大較其他急性白血病明顯，外周血及骨髓中白細胞增多，以嗜酸細胞為主。由于嗜酸細胞顆粒中含陽離子蛋白、過氧化物酶、神經毒素、ＩＬ－１、ＴＮＦ－α、血小板衍生的活化因子等多種炎性介質，可引起支氣管痙攣哮喘和纖維性肺泡炎、心內膜纖維化、心衰以及神經系統癥狀，表現為神志改變、癡呆、視力障礙、言語遲鈍、外周神經炎等。實驗室檢查外周血和骨髓嗜酸細胞明顯增多，急性型以原始粒細胞和幼稚嗜酸粒細胞增多為主，慢性型以成熟嗜酸粒細胞增多為主，嗜酸細胞形態異常，顆粒粗大，分布不均，有些顆粒嗜堿性強，胞漿空泡，核分葉過多或不分葉。細胞遺傳學檢查多可發現染色體異常及融合基因形成。多數患者因外周血白細胞增多就診，外周血白細胞為數萬至數十萬不等。本例患兒嗜酸細胞最高達５６５．２×１０９／Ｌ。
診斷及鑒別診斷
ＣＥＬ非常罕見，其發生率情況報道很少，Ｂｕｓｃｈｅ分析了１００例外周血嗜酸細胞持續＞１．５×１０９／Ｌ ６個月以上的患者，其中４例帶有染色體核型的異常，只有１例最后確診為ＣＥＬ。
除非在骨髓細胞中發現細胞遺傳學異常，ＣＥＬ的診斷常常是除外性的。Ｗｅｉｄｅ １９９７年提出ＣＥＬ的診斷標準：①嗜酸細胞升高＞１．５×１０９／Ｌ伴骨髓增生；②排除所有引起嗜酸細胞升高的其他原因（感染、過敏、類腫瘤性）；③沒有Ｐｈ染色體或ＢＣＲ／ＡＢＬ重排；④沒有ｉｎｖ（１６），ｔ（１６：１６）或ＣＢ Ｆβ／ＭＹＨ１１融合基因；⑤證明嗜酸細胞中含有克隆性染色體異常（通過分子遺傳學方法）。其中第３條和第４條分別與ＣＭＬ和Ｍ４ＥＯ區別。
僅從形態學、細胞化學和免疫表型很難區別ＩＨＥＳ和ＣＥＬ。２００１年１１月，ＷＨＯ重新分類了慢性骨髓增殖性疾病（ＣＭＰＤｓ），ＣＥＬ和ＩＨＥＳ均劃歸在內。細胞遺傳學改變是二者最主要的區別點，ＣＥＬ是一種惡性腫瘤，瘤細胞呈單克隆性生長，多能發現特異的染色體改變形成相應的融合基因。
細胞遺傳學和ＦＩＳＨ分析可以幫助鑒別這兩種疾病，但卻相當耗時，往往在化驗結果出來之前需要決定治療原則。Ｗｉｌｍｓ瘤基因在所有急性白血病細胞均有高表達，而正常造血祖細胞表達水平很低或不表達，Ｍｅｎｓｓｅｎ等用ＲＴ－ＰＣＲ方法檢測了３例ＩＨＥＳ、３例ＣＥＬ和４例反應性嗜酸細胞增多患者Ｗｉｌｍｓ基因的表達情況，結果表明該基因僅在ＣＥＬ患者表達，腦脊液中Ｗｉｌｍｓ基因的檢測可診斷中樞神經系統白血病，以區別細菌性腦膜炎。該研究表明Ｗｉｌｍｓ基因檢測是區別ＩＨＥＳ和ＣＥＬ的有效輔助檢查手段。
ＩＨＥＳ和ＣＥＬ在臨床表現方面也有所不同，細胞功能研究表明，ＣＥＬ患者嗜酸細胞對ＩＬ－２的趨化作用減弱，產生白三烯的能力減弱，這表明ＣＥＬ患者嗜酸細胞功能方面有輕微缺陷。
另外ＩＨＥＳ患者多有ＩｇＥ水平升高；造血干細胞培養可見ＣＥＬ患者ＣＦＵ－ＧＭ集落數顯著增高，生長方式類似ＣＭＬ，而ＩＨＥＳ患者ＣＦＵ－ＧＭ正常。
本例患兒在診斷過程中同樣遇到了鑒別診斷的困難，上述５條診斷標準中該患兒符合前４條，細胞遺傳學檢查中僅發現一個４６，ＸＹ；－Ｂ５－Ｃ１２＋Ｇ２１＋Ｇ２２核型，未發現融合基因，不支持ＣＥＬ診斷；但根據患兒臨床表現以白血病癥狀為主，心、腦、肺損害不明顯，ＩｇＥ水平不高，糖皮質激素治療效果不佳等綜合因素最后確診為ＣＥＬ。
ＣＥＬ的細胞遺傳學研究
１． ＣＥＬ涉及５ｑ３１－３５的染色體異位 最常見的是ｔ５１２ｑ３３ｐ１３，將ＥＴＶ６／ＴＥＬ基因與血小板衍生的生長因子受體β（ＰＤＧＦＲＢ）基因融合在一起，ＰＤＧＦＲＢ是位于５ｑ３３區的酪氨酸激酶受體。具有這種染色體異位的患者臨床多表現為ＣＭＰＤｓ，如嗜酸細胞白血病、嗜堿細胞白血病或慢性粒細胞白血病。ＥＶＴ６－ＰＤＧＦＲβ融合蛋白是一個具有腫瘤學特性的持續激活的酪氨酸激酶，可以被酪氨酸激酶抑制劑ｉｍａｔｉｎｉｂ抑制。
２．涉及ＰＤＧＦＲＡ基因的染色體異位 ｔ１４ｑ４４ｑ１２染色體異位，４ｑ１２的缺失使ＦＩＰ１Ｌ１基因和ＰＤＧＦＲＡ基因融合在一起，形成一個新的基因，即ＦＩＰ１Ｌ１－ＰＤＧＦＲＡ基因。ＰＤＧＦＲＡ基因的產物ＰＤＧＦＲα是一個酪氨酸激酶，ＦＩＰ１Ｌ１基因使ＰＤＧＦＲα持續處于激活狀態，ＰＤＧＦＲα和上述ＰＤＧＦＲβ都是血小板衍生的生長因子（ＰＤＧＦ）家族成員的受體，它們都是酪氨酸激酶，與相應的生長因子結合，傳導促進細胞生長的信號。這些生長因子受體具體如何引起嗜酸細胞的過度增生還有待于進一步研究。
３． Ｗｉｌｍｓ瘤基因 持續Ｗｉｌｍｓ瘤基因（ＷＴ１）高表達是ＡＭＬ、ＡＬＬ、ＣＥＬ和ＣＭＬ急變期腫瘤細胞的一個典型特點，用ＲＴ－ＰＣＲ的方法很容易檢測到。大約５０％～６０％的急性白血病患者在診斷時有胞核ＷＴ１蛋白表達。相反地，ＷＴ１基因在正常血細胞生成過程中僅短暫表達。檢測ＷＴ１基因的表達有助于ＣＥＬ和ＩＨＥＳ的鑒別。
４． ｔ６１１ｑ２７ｑ２３ 帶有ｔ６１１ｑ２７ｑ２３的ＣＥＬ，目前僅有１例報道，該患者１９９９年診為前列腺癌，在確診前列腺癌時發現其白細胞及嗜酸細胞計數增多，細胞遺傳學分析發現ｔ６１１ｑ２７ｑ２３，形成ＭＬＬ／ＡＦ６融合基因。整個病程中未發現嗜酸細胞浸潤所致的器官損害。
５． １７號染色體等臂 一例７０歲的男性患者因貧血、血小板減少和肝脾腫大就診，白細胞１０．９×１０９／Ｌ，嗜酸細胞５８．５％，幼稚細胞３．５％，骨髓活檢示嚴重的骨髓纖維化和幼稚細胞增生，細胞遺傳學分析發現１７號染色體等臂。
６．染色體數目異常 三體８和三體１５較多見。
ＣＥＬ的治療
化療治療可用一般的急非淋白血病方案，腎上腺皮質激素、羥基脲、長春新堿、足葉乙甙、柔紅霉素和阿糖胞苷等均有效。
免疫治療 ＩＦＮ－α治療取得了較好的療效，但療程較長。１例帶有復雜染色體異位的ＣＥＬ患者，糖皮質激素和細胞毒藥物治療失敗后應用ＩＦＮ－α獲得了細胞遺傳學的完全緩解。Ｌｕｃｉａｎｏ報１例帶有ｔ１５的ＣＥＬ患者經ＩＦＮ－α治療２年后獲得血液學和主要細胞遺傳學的完全緩解；另有２例ＣＥＬ患者經ＩＦＮ－α治療后同樣獲得完全緩解，故Ｌｕｃｉａｎｏ認為ＩＦＮ－α可做為ＣＥＬ治療的一線用藥。
酪氨酸
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