近20年來,調(diào)脂治療日益受到重視,國際上多項隨機、雙盲、多中心、長期隨訪臨床試驗的結(jié)果表明,積極調(diào)脂可以有效防治冠心病(CHD),并已經(jīng)成為CHD二級預(yù)防的基礎(chǔ)治療。在他汀類藥物相關(guān)研究中,該類藥物的用藥目的不斷增加,從穩(wěn)定性CHD到急性冠脈綜合征(ACS),從CHD二級預(yù)防擴展到糖尿病、卒中防治,從血脂異常到正常血脂水平的用藥。同時,強化降脂觀點被提出,即低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)降得低就好,膽固醇水平低時患者受益也大。對于CHD高危患者,LDL-C要降到<70 mg/dl,以實現(xiàn)LDL-C大幅下降而帶來的臨床益處。本文復(fù)習(xí)了近年來發(fā)表的他汀類藥物的大型臨床試驗研究,以期為臨床工作者在實踐中進行合理處理作參考。 

    強化降脂治療是否適用于所有患者?  A期-Z期研究(A to Z) 該研究是一項隨機、雙盲、平行組對照研究,納入無ST段抬高ACS患者,A期使用低分子量肝素和替羅非班作為基礎(chǔ)治療,Z期 4500例患者被分為普通組(使用4個月安慰劑后,服用辛伐他汀20 mg/d)和強化組(服用30天辛伐他汀40 mg/d后,劑量升至80 mg/d)。結(jié)果顯示:普通組在1個月和8個月時的LDL-C中位值分別為122 mg/dl和77 mg/dl,強化組為68 mg/dl和63 mg/dl。治療8個月后,普通組和強化組中分別有343例(16.7%)和309例患者(14.4%)出現(xiàn)第一終點,兩組無差別(P=0.14)。但強化組中9例患者(0.4%)出現(xiàn)肌病,而使用較小劑量辛伐他汀者中無一出現(xiàn),使用安慰劑者中出現(xiàn)1例(P=0.02)。相關(guān)專家在《美國醫(yī)學(xué)會雜志》(JAMA)發(fā)表評論性文章指出:“80 mg/d的辛伐他汀劑量應(yīng)謹慎使用”。 

    該研究提示,對于ACS患者,早期大劑量強化降脂治療與推遲使用常規(guī)劑量他汀治療相比未見更多益處。雖然患者血脂達到美國國家膽固醇教育計劃成人治療組第三次指南(NCEP-ATPⅢ)的要求(即所謂達標),但臨床療效(減少事件)并沒有預(yù)期的好,且有明顯安全性問題。血脂降低一點,會好一點,但并不是越低越好。終點結(jié)果獲益與否是評價治療效果的方法之一,臨床醫(yī)生需經(jīng)常考慮個體化治療原則,并要重視安全性。對于A to Z研究結(jié)果,應(yīng)予重視。作為東方人群的中國人,在應(yīng)用大劑量他汀類藥物時更應(yīng)慎重。  

    急性冠脈綜合征后他汀類強化和中度調(diào)脂治療的臨床效益比較研究(PROVE-IT) 該研究是一項隨機、雙盲研究,納入4162例入院10天內(nèi)的ACS患者,分為普伐他汀40 mg/d(標準)組和阿托伐他汀80 mg/d(強化)組。隨訪2年時,主要終點發(fā)生率在標準組為26.3%,在強化組為22.4%,后者比前者的風(fēng)險比下降了16%(P=0.005),但絕對危險僅降低3%~4%。同時,總死亡率及心梗死亡率在兩組間無差異。亞組分析顯示,27%的患者基線LDL-C>125 mg/dl,經(jīng)強化降脂后可獲益,73%(大部分)的患者基線LDL-C<125 mg/dl,他們并未獲益,強化組與標準組事件降低情況相似。  安全性分析顯示,強化組的安全性隱患及經(jīng)濟負擔(dān)明顯增高,肝酶增高的發(fā)生率明顯增多。標準組中1.1%的患者丙氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶(ALT)升高大于正常上限3倍,強化組為3.3%(P<0.001)。該研究結(jié)果提示,對于強化調(diào)脂是否適用于血脂不高或輕度增高的ACS患者還需進一步探討。中國肝功能異常者較多,且東方人群的身高、體重均比西方人群低,對大劑量他汀治療的耐受性可能更差。   治療達到新目標研究(TNT) 這項研究納入10001例LDL-C≤130 mg/dl的CHD患者,分為阿托伐他汀10 mg/d和80 mg/d組,平均隨訪4.9年。結(jié)果顯示,80 mg/d和10 mg/d組中,LDL-C水平分別降至77 mg/dl和101 mg/dl,嚴重心血管事件分別為434例(8.7%)和548例(10.9%),80 mg/d組嚴重心血管事件相對危險減少22%(P<0.001)。進一步分析顯示,周圍血管疾病事件的發(fā)生率、總死亡率、心血管或非心血管死亡率在兩組間無顯著差異。但是,10 mg/d組與80 mg/d組中,持續(xù)性肝酶增高發(fā)生率分別為0.2%和1.2%(P<0.001),不良反應(yīng)事件發(fā)生率分別為5.8%和8.1%(P<0.001),停藥率分別為5.3%和7.2%(P<0.001),說明接受強化降脂治療者的依從性、耐受性明顯降低。另外10 mg/d和80 mg/d治療組中分別出現(xiàn)3例和2例橫紋肌溶解患者,提示即使使用常規(guī)劑量,也應(yīng)充分重視安全性問題。 

    密歇根大學(xué)醫(yī)學(xué)院Bertram Pitt博士在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上明確指出:“雖然阿托伐他汀80 mg/d組心血管死亡人數(shù)降低了一些,但非心血管原因死亡卻升高了31例……在80 mg/d的療效和安全性得到證實前,臨床醫(yī)生和患者需認真權(quán)衡其降低心血管危險的益處和非心血管死亡升高之間的利弊”。對于血脂輕度異常的穩(wěn)定性CHD患者,強化調(diào)脂是否可真正使其獲益的問題還存在爭議,而相關(guān)的安全性及患者依從性問題已不容忽視。  常規(guī)劑量調(diào)脂治療對冠心病防治的益處及安全性  北歐辛伐他汀生存研究(4S) 這是第一項里程碑式的CHD二級預(yù)防研究。該研究納入4444例CHD患者,治療后,治療組患者總膽固醇(TC)、LDL-C、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)和甘油三酯(TG)的變化分別為-25%、 -35%、8%、-10%。LDL-C水平降至122 mg/dl(ATPⅢ的標準為LDL-C<100 mg/dl),但總死亡相對危險下降30%,CHD死亡危險下降42%,均有顯著的統(tǒng)計學(xué)意義。臨床不良反應(yīng)及實驗室檢查結(jié)果兩組無明顯差異。  4S研究讓我們開始思考ATPⅢ所要求的以LDL-C<100 mg/dl為達標標準的問題,達標雖然很重要,但不能絕對化。4S、LIPID都是經(jīng)典的CHD二級預(yù)防研究,治療組在CHD事件、CHD死亡及總死亡方面均有顯著獲益,但這些研究都沒有得出LDL-C<100 mg/dl就好的結(jié)論。我們應(yīng)關(guān)注調(diào)脂治療達標的重要性,但也要關(guān)注治療是否能真正降低患者臨床事件的發(fā)生危險。  

    普伐他汀應(yīng)用于老年高危患者中的前瞻性研究(PROSPER) 老年人是一個比較特殊的群體,該研究是首次在老年人群中進行的調(diào)脂干預(yù)研究。研究納入5804例年齡70~82歲、有心血管病史或危險因素者,分為普伐他汀40 mg/d組和安慰劑組,平均隨訪3.2年。結(jié)果證明,他汀調(diào)脂治療對老年患者也有益:LDL-C下降34%,主要終點事件降低15%(P=0.014)。PROSPER研究也發(fā)現(xiàn)了一些問題,即總死亡無統(tǒng)計學(xué)差異 (P=0.74),而新診斷腫瘤的發(fā)生在治療組為245例,對照組為199例(P=0.02)。這與老年人群特點有關(guān),因為老年人發(fā)生腫瘤及死亡的風(fēng)險增大。當然,普伐他汀對老年患者腫瘤發(fā)生有無影響,也值得關(guān)注。  東方人群的循證醫(yī)學(xué)帶給我們的啟示  日本高膽固醇血癥成年人的一級預(yù)防研究(MEGA) 該研究是首次在東方人群中進行的一級預(yù)防研究,8214例患者被隨機分為普伐他汀10~20 mg/d組和不使用普伐他汀組,平均隨訪5.3年。結(jié)果顯示,治療組TC下降11.5%,LDL-C下降18%,TG下降8.1%,HDL-C上升5.8%,與對照組相比有統(tǒng)計學(xué)差異。治療組的主要終點與對照組相比顯著下降(降低33%,P=0.01),致死性和非致死性心肌梗死危險下降48%(P=0.03),需血運重建危險下降40%(P=0.01)。  結(jié)果提示,對于輕中度膽固醇升高東方人群,常規(guī)劑量他汀調(diào)脂治療就能安全有效降低CHD危險。10~20 mg/d普伐他汀可使CHD危險降低約30%,其降低程度與西方人應(yīng)用20~40 mg/d普伐他汀治療所達到的程度相似。對于東方人,他汀類藥物的效果似乎比較顯著,并不需要強力將LDL-C降到70 mg/dl以下,也能有效減少心血管事件。東西方人群存在差異,不能將西方人群中的研究結(jié)果完全照搬到東方人群。  

    中國冠心病二級預(yù)防研究(CCSPS)這是首次在東方人群中進行的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照CHD二級預(yù)防研究。4870例18~75歲的中國CHD患者被分為治療組(血脂康膠囊0.6 g,Bid)和安慰劑組,平均隨訪4年。結(jié)果顯示,在基線血脂水平較低的情況下,血清TC 降低13%,LDL-C降低20%,TG降低15%,HDL-C升高5%,有顯著差異。治療組CHD事件危險降低45.1%(P<0.0001),總死亡率降低33%(P=0.0003),CHD死亡率降低31%(P=0.0048),經(jīng)皮冠脈介入(PCI)或冠脈旁路移植(CABG)需求減少33%(P=0.0097)。在他汀類藥物研究中,CCSPS研究首次發(fā)現(xiàn),患者腫瘤死亡危險降低55%(P=0.0137),腫瘤發(fā)生率降低36%(P=0.0501),說明長期服用血脂康不增加腫瘤發(fā)生及死亡。治療組中,肝酶、尿素氮、肌酐、肌酸激酶(CK)異常率與對照組相比無差別,無1例CK升高大于正常上限5倍,未發(fā)生橫紋肌溶解。 

    CCSPS研究結(jié)果顯示,中國CHD患者應(yīng)用血脂康調(diào)脂治療可獲益,再次提示了東方人群的特點。CCSPS研究中,患者LDL-C水平僅降至接近ATPⅢ達標標準(102 mg/dl),但臨床事件仍明顯降低,再次說明達標不能絕對化。東西方人群在飲食習(xí)慣、生活方式及膳食中飽和脂肪酸及膽固醇的含量、血清膽固醇水平、CHD的發(fā)病率和遺傳基因等方面有諸多不同。CCSPS研究結(jié)果為中國CHD二級預(yù)防藥物的劑量選擇、療效和臨床益處及安全性方面,提供了有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。  臨床工作者需積極學(xué)習(xí)大型臨床試驗的結(jié)果,但同時也要全面了解及分析結(jié)果,不能籠統(tǒng)分析,更不能人云亦云。正確合理使用調(diào)脂藥,應(yīng)參照《中國成人血脂異常防治指南》指導(dǎo)原則中“積極謹慎”的觀點,在確保安全、有效、經(jīng)濟的前提下,結(jié)合東方人群特點,對患者全面分析,實施個體化治療。