丙肝病毒出現利巴韋林耐受NS5B突變的鑒定

【?2004-01-01 發布?】　臨床報道

最新研究發現，利巴韋林（RBV）能夠作為丙肝病毒（HCV）感染患者體內HCV RNA的弱誘變劑。而且，RBV耐受突變選擇NS5B上的單一氨基酸置換提示，RBV能夠直接與HCV RNA聚合酶相互作用、影響酶的活性。

美國南加州大學Keck醫學院的Kung-Chia Young博士指出，利巴韋林（RBV）是一種鳥苷類似物，能夠在體外通過引發致死性突變、抑制RNA聚合酶而發揮抗丙肝病毒（HCV）的作用，但其臨床治療作用的機制仍不清楚。

為證實RBV能夠在體內既作為RNA誘變劑、又抑制病毒RNA合成，研究人員分析了接受RBV、安慰劑或干擾素α（IFN-α）單一治療的患者體內HCV RNA非結構（N S）5B區核苷酸序列的進化。

結果發現，與IFN-α或安慰劑組相比，RBV組的HCV RNA準物種進化率輕度加快。RBV經常引起A至G和U至A突變。值得注意的是，在RBV治療期間，感染1基因型HCV的全部患者（5例）均出現NS5B的第415氨基酸Phe至Tyr（F415Y）突變。而且，終止治療后，一些患者再次出現親代415F株。

研究人員還利用Huh7細胞內HCV亞染色體組復制子，調查了NS5B415氨基酸置換對HCV RNA復制的影響。結果發現，采用RBV治療復制子細胞時，能夠以劑量依賴方式降低HS5B415F復制子的HCV RNA水平，但對NS5B415Y無效。

NS5B蛋白的三維建模與結構分析顯示，415氨基酸位于拇指亞域的P螺旋區，該區能夠與RNA結合裂隙兩側模板引物的小溝相互作用。

Young博士認為，NS5B F415Y突變是RBV耐受突變。

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