隨著現(xiàn)代醫(yī)療高新技術(shù)的發(fā)展和整合，研究人員將藥品、生物制品和醫(yī)療器械組合在一起，開發(fā)出了一種新形式醫(yī)療產(chǎn)品——藥械組合產(chǎn)品。它既可以是藥品與醫(yī)療器械的結(jié)合，也可以是生物制品與醫(yī)療器械的結(jié)合，還可以是生物制品與藥品的結(jié)合，或者是藥品、生物制品、醫(yī)療器械三者的結(jié)合。這類組合產(chǎn)品具有使治療更安全、更有效，病人使用更方便或更舒適的“潛力”，可有效提升原本單一產(chǎn)品的效能。

進(jìn)入21世紀(jì)后，為滿足醫(yī)療需求，各國(guó)在這一方面的研究更加深入，各種藥械組合產(chǎn)品（如藥物涂層支架、導(dǎo)管，人工生物肝，帶有生長(zhǎng)因子的整形外科植入物，帶有細(xì)胞成分的組織工程產(chǎn)品等）層出不窮，尤其是生物組織工程已成為生命科學(xué)研究領(lǐng)域的重大熱點(diǎn)之一。

然而，新技術(shù)的發(fā)展客觀上增加了一定的使用、管理風(fēng)險(xiǎn)，給產(chǎn)品監(jiān)管、政策制定以及技術(shù)審評(píng)帶來(lái)了一定的挑戰(zhàn)，對(duì)這類產(chǎn)品該如何進(jìn)行技術(shù)審評(píng)和有效的風(fēng)險(xiǎn)管理呢？

治療左右逢源，監(jiān)管左右兩難

“藥械組合產(chǎn)品多為創(chuàng)新性的高科技產(chǎn)品，屬于新型醫(yī)療產(chǎn)品。由于該類產(chǎn)品的多樣性和復(fù)雜性，決定了無(wú)法簡(jiǎn)單、清晰、明了地劃分其管理的分類。”國(guó)家局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心有關(guān)負(fù)責(zé)人和國(guó)家局醫(yī)療器械監(jiān)管司相關(guān)處室負(fù)責(zé)人一致認(rèn)為。

對(duì)這種組合產(chǎn)品，美國(guó)、歐盟等發(fā)達(dá)國(guó)家和地區(qū)已經(jīng)建立起了有效的管理模式。例如美國(guó)，是根據(jù)產(chǎn)品首要作用模式（PMOA）判定原則，將組合產(chǎn)品分配至FDA一個(gè)或兩個(gè)中心，由其負(fù)責(zé)產(chǎn)品的首要上市前評(píng)審職責(zé)；歐盟則根據(jù)醫(yī)療器械指令（MDD）附錄Ⅰ規(guī)定，在做出注冊(cè)決定前，就器械中藥品部分對(duì)成員國(guó)主管機(jī)構(gòu)進(jìn)行咨詢，主管機(jī)構(gòu)依據(jù)65/65/EEC對(duì)藥品的安全性、質(zhì)量和有效性進(jìn)行評(píng)審，并將評(píng)審意見反饋給認(rèn)證機(jī)構(gòu)。

但我國(guó)關(guān)于組合產(chǎn)品的分類問(wèn)題一直沒有一個(gè)定論，有的認(rèn)為應(yīng)該按器械進(jìn)行審評(píng)和監(jiān)管，有的建議按照藥品進(jìn)行審評(píng)和監(jiān)管，但在實(shí)踐中，這兩種方式都無(wú)法對(duì)組合產(chǎn)品實(shí)施有效審評(píng)和監(jiān)管。一個(gè)可以同時(shí)發(fā)揮藥物和器械兩種作用的產(chǎn)品，卻使管理部門陷入了左右兩難的境地。這不能不說(shuō)是個(gè)很棘手的問(wèn)題。

其實(shí)，對(duì)這一問(wèn)題，管理部門一直關(guān)注并探索著有效的管理方法。早在5年前，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局就發(fā)布了規(guī)范性文件《關(guān)于藥品和醫(yī)療器械相結(jié)合產(chǎn)品注冊(cè)管理有關(guān)問(wèn)題的通知》（國(guó)食藥監(jiān)辦[2004]94號(hào)），對(duì)藥品和醫(yī)療器械相結(jié)合產(chǎn)品的注冊(cè)管理問(wèn)題做了如下規(guī)定：一、對(duì)于該類產(chǎn)品中由藥品起主要作用、醫(yī)療器械起輔助作用的(如預(yù)裝了藥品的注射器等)，按藥品進(jìn)行注冊(cè)管理，由藥品注冊(cè)司負(fù)責(zé)。二、對(duì)于該類產(chǎn)品中由醫(yī)療器械起主要作用、藥品起輔助作用的(如含藥支架、帶抗菌涂層的導(dǎo)管、含藥避孕套、含藥節(jié)育環(huán)等)，按醫(yī)療器械進(jìn)行注冊(cè)管理，由醫(yī)療器械司負(fù)責(zé)；在注冊(cè)工作中，邀請(qǐng)藥品審評(píng)專家參加。該規(guī)范性文件還規(guī)定：含抗菌、消炎藥品的創(chuàng)口貼及傳統(tǒng)的中藥外用貼敷劑，按藥品進(jìn)行注冊(cè)管理，由藥品注冊(cè)司負(fù)責(zé)。

“文件似乎規(guī)定得很明確、很具體，但是現(xiàn)實(shí)情況是非常復(fù)雜的，部分藥物、生物制品、醫(yī)療器械相結(jié)合的產(chǎn)品常常難以確定哪種因素起主要作用，哪種因素起輔助作用，或者本身就不存在主要作用與輔助作用之分。再者，劃歸按藥品注冊(cè)管理的貼劑中，如果產(chǎn)品中附加了磁片或發(fā)熱體，又該如何分類？這些都給組合產(chǎn)品的監(jiān)管帶來(lái)了困難。”記者在采訪中卻發(fā)現(xiàn)，眾多一線審評(píng)人員和監(jiān)管人員對(duì)這個(gè)文件的可操作性持否定態(tài)度。

據(jù)國(guó)家局醫(yī)療器械監(jiān)管司相關(guān)處室負(fù)責(zé)人介紹，目前我國(guó)對(duì)于藥械組合產(chǎn)品的監(jiān)管還處于初始階段，這主要體現(xiàn)在兩個(gè)方面：

一方面，沒有相關(guān)的管理法規(guī)和行政規(guī)章，造成藥械組合產(chǎn)品分類較為混亂。同一類組合產(chǎn)品可能會(huì)出現(xiàn)按器械和藥品進(jìn)入兩種不同注冊(cè)程序的情況，或前期沒有明確判斷按藥品或醫(yī)療器械進(jìn)行管理，出現(xiàn)按醫(yī)療器械注冊(cè)受理的產(chǎn)品，在審評(píng)階段發(fā)現(xiàn)應(yīng)按藥品管理，從而退出醫(yī)療器械審評(píng)程序，重新按藥品進(jìn)行注冊(cè)的現(xiàn)象，而更多的是申報(bào)企業(yè)為了明確分類管理，在藥品和醫(yī)療器械主管部門之間來(lái)回奔波，反復(fù)咨詢卻得不到明確答復(fù)的情況。這既增加了監(jiān)管的成本，也浪費(fèi)了社會(huì)資源，更降低了工作效率。

另一方面，即使前期分類明確，單一的審評(píng)模式也不能完全適應(yīng)組合產(chǎn)品的要求。我國(guó)的藥品、醫(yī)療器械執(zhí)行的是兩套完全不同的監(jiān)管體系，在產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)、注冊(cè)檢驗(yàn)、臨床試驗(yàn)、生產(chǎn)質(zhì)量體系等方面的要求截然不同。這樣，首先遇到的問(wèn)題就是注冊(cè)資料的準(zhǔn)備，企業(yè)按任何一個(gè)模式準(zhǔn)備資料，都不能滿足另一種模式的需求。例如，含藥器械申請(qǐng)注冊(cè)時(shí)，企業(yè)按照《醫(yī)療器械注冊(cè)管理辦法》的規(guī)定提交注冊(cè)資料，但是當(dāng)需要與藥品審評(píng)中心聯(lián)合審評(píng)或聘請(qǐng)藥物專家參與審評(píng)時(shí)，可供藥品審評(píng)的技術(shù)資料明顯不足，導(dǎo)致企業(yè)需要重新補(bǔ)充，甚至出現(xiàn)臨床方案設(shè)計(jì)不合理，企業(yè)被要求重新進(jìn)行臨床試驗(yàn)的情況。這樣既延長(zhǎng)了審評(píng)時(shí)限，又會(huì)引起行政相對(duì)人的諸多抱怨。

既是特殊問(wèn)題，何不特殊對(duì)待

“如果不能完全厘清組合產(chǎn)品的歸屬問(wèn)題，我們何不換個(gè)角度考慮問(wèn)題，沒必要搞一刀切，一定要把組合產(chǎn)品劃分為哪一個(gè)范疇，為什么不能靈活地進(jìn)行分類呢？為什么不能就這一類產(chǎn)品建立一個(gè)獨(dú)立的審評(píng)審批機(jī)制呢？”記者發(fā)現(xiàn)，無(wú)論是審評(píng)機(jī)構(gòu)、監(jiān)管部門，還是研究機(jī)構(gòu)、涉械單位，越來(lái)越多的業(yè)內(nèi)人士都跳出“是藥品還是器械”這個(gè)分類框框，從更有利于監(jiān)管的角度出發(fā)，探索特殊問(wèn)題的特殊解決辦法。

國(guó)家局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心有關(guān)負(fù)責(zé)人介紹說(shuō)，隨著藥械組合產(chǎn)品數(shù)量和種類的增加，我國(guó)現(xiàn)行的藥品和醫(yī)療器械相關(guān)法規(guī)的不適應(yīng)性越來(lái)越突出，主管部門也已開始注重這個(gè)問(wèn)題，并把解決措施的研究工作提上日程。2009年，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局加強(qiáng)醫(yī)療器械監(jiān)管的措施之一就是“建立藥械組合產(chǎn)品審評(píng)審批機(jī)制，促進(jìn)新技術(shù)在醫(yī)療器械領(lǐng)域的應(yīng)用”。在這樣好的政策環(huán)境下，制定出符合我國(guó)國(guó)情的藥械組合產(chǎn)品分類管理規(guī)定是完全可行的。目前來(lái)看，兩項(xiàng)工作首當(dāng)其沖。

首先，要解決分類的問(wèn)題。這其中包括四個(gè)方面：一是建立組合產(chǎn)品分類規(guī)則和判定原則，明確藥械組合產(chǎn)品的定義、范圍和種類。二是建立分類機(jī)構(gòu)。由于組合產(chǎn)品同時(shí)涉及藥品和醫(yī)療器械兩個(gè)管理部門，其分類判定過(guò)程需兩個(gè)部門協(xié)調(diào)配合。目前，鑒于單獨(dú)組建藥械組合產(chǎn)品辦公室可能性不大，可雙方指定專職或兼職人員組成聯(lián)合工作小組負(fù)責(zé)組合產(chǎn)品的分類工作，并賦予其具有最終分配相應(yīng)審評(píng)中心的權(quán)限。三是建立分類程序。主要內(nèi)容是：（1）明確申請(qǐng)分類應(yīng)提交的資料。企業(yè)申請(qǐng)分類判定至少應(yīng)遞交以下材料：該組合產(chǎn)品性能和組成的詳細(xì)描述；該組合產(chǎn)品的預(yù)期目的/作用；該組合產(chǎn)品各組成部分的作用模式；判斷某種作用模式為該組合產(chǎn)品的首要作用模式的原理或理由；申請(qǐng)企業(yè)提出按藥品或醫(yī)療器械管理的建議以及理由。（2）明確申請(qǐng)分類的時(shí)機(jī)和途徑。建議企業(yè)在準(zhǔn)備注冊(cè)申報(bào)資料前就開始申請(qǐng)分類，以保證注冊(cè)申報(bào)資料的完整性和規(guī)范性。(3)規(guī)定分類的時(shí)限以及分類結(jié)果公布的方式和形式。四是建立藥械組合產(chǎn)品分類目錄數(shù)據(jù)庫(kù)。將已經(jīng)確認(rèn)類別的藥械組合產(chǎn)品目錄整理歸納，建立數(shù)據(jù)庫(kù)并在官方網(wǎng)站予以公布，以方便企業(yè)和監(jiān)管部門查詢。同類藥械組合產(chǎn)品可以參照已歸類的品種操作，不必再申請(qǐng)分類。藥械組合產(chǎn)品分類目錄庫(kù)信息描述應(yīng)至少包含以下內(nèi)容：組合產(chǎn)品性能及主要組成的描述；產(chǎn)品作用模式的說(shuō)明及首要作用模式的說(shuō)明；產(chǎn)品預(yù)期目的的描述；劃歸藥品或醫(yī)療器械管理。

其次，要解決聯(lián)合審評(píng)的問(wèn)題。這其中包含三個(gè)方面：一是對(duì)申報(bào)資料的要求。由于藥械組合產(chǎn)品本身的特性，無(wú)論是按藥品進(jìn)行注冊(cè)，還是按醫(yī)療器械進(jìn)行注冊(cè)，理論上，企業(yè)提交的申報(bào)資料必須同時(shí)涵蓋藥品和醫(yī)療器械的相關(guān)內(nèi)容并符合藥品和醫(yī)療器械的注冊(cè)要求。這就需要管理部門制定出“藥械組合產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)資料要求”，它應(yīng)該體現(xiàn)藥械組合產(chǎn)品安全性、有效性及質(zhì)量控制等方面的要求，不應(yīng)該是藥品和醫(yī)療器械兩套注冊(cè)資料的簡(jiǎn)單疊加。另外，還應(yīng)考慮區(qū)分機(jī)理明確、上市使用多年、未發(fā)生實(shí)質(zhì)性改變且無(wú)不良事件報(bào)告而申請(qǐng)重新注冊(cè)的藥械組合產(chǎn)品與新型藥械組合產(chǎn)品的不同要求，以體現(xiàn)按產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)管理的根本原則。二是對(duì)聯(lián)合審評(píng)程序的要求。當(dāng)一項(xiàng)藥械組合產(chǎn)品被指定分配到器械審評(píng)中心或藥品審評(píng)中心后，即由該中心牽頭并負(fù)有首要審評(píng)責(zé)任。牽頭中心應(yīng)當(dāng)根據(jù)藥械組合產(chǎn)品的具體情況，提出需要咨詢的問(wèn)題，并將注冊(cè)相關(guān)資料轉(zhuǎn)到配合中心，配合中心提出評(píng)價(jià)意見反饋給牽頭中心，然后由牽頭中心歸納匯總出具最終審評(píng)意見。三是對(duì)聯(lián)合審評(píng)時(shí)限要求。藥械組合產(chǎn)品審評(píng)審批總體時(shí)限要求，應(yīng)以該產(chǎn)品進(jìn)入的藥品或醫(yī)療器械注冊(cè)形式要求為準(zhǔn)。

隨著科技的迅猛發(fā)展，藥械組合產(chǎn)品廣泛涌現(xiàn)，醫(yī)療器械和藥品的結(jié)合將越來(lái)越密切，只有統(tǒng)一整合利用藥品和醫(yī)療器械監(jiān)管的技術(shù)審評(píng)資源，才更符合藥械組合產(chǎn)品的特殊性質(zhì)，才更有利于提高行政監(jiān)管效率。

相關(guān)鏈接

美國(guó)FDA對(duì)藥械組合產(chǎn)品的管理模式

美國(guó)FDA根據(jù)2002年醫(yī)療器械用戶收費(fèi)和現(xiàn)代化法案（theMedicalDeviceUserFeeandModernizationAct）的有關(guān)規(guī)定，于2002年12月24日成立了藥械組合產(chǎn)品辦公室（OCP），其主要職責(zé)就是依據(jù)組合產(chǎn)品的首要作用模式（PMOA）（提供該組合產(chǎn)品最重要治療作用的產(chǎn)品單一作用模式，即對(duì)該組合產(chǎn)品中所有預(yù)期治療效果或目的起最大貢獻(xiàn)的作用模式），對(duì)申請(qǐng)分配的藥械組合產(chǎn)品進(jìn)行分類，并將每一組合產(chǎn)品準(zhǔn)確分配到FDA的某個(gè)中心，由其首要負(fù)責(zé)該產(chǎn)品的評(píng)審。

FDA藥械組合產(chǎn)品辦公室（OCP）依據(jù)組合產(chǎn)品分類管理的原則，對(duì)企業(yè)提交的產(chǎn)品分配申請(qǐng)（RFD）進(jìn)行審查，將產(chǎn)品分配至FDA的各個(gè)中心（CBER、CDER、CDRH），由分配的FDA中心負(fù)上市前首要審查權(quán)限進(jìn)行評(píng)審。作為審評(píng)程序的一部分，負(fù)首要審查權(quán)限的中心需與組合產(chǎn)品組成中的另一監(jiān)管部門進(jìn)行咨詢或協(xié)作。如：依據(jù)首要作用模式判定為含藥器械（以器械作用為主的組合產(chǎn)品）的產(chǎn)品，藥械組合產(chǎn)品辦公室將其劃歸為器械放射中心（CDRH）負(fù)責(zé)審評(píng)。其中含藥部分，由藥品審評(píng)研究中心（CDER）負(fù)責(zé)確認(rèn)后，將評(píng)審意見提供給CDRH。對(duì)于已注冊(cè)的藥品，CDER需對(duì)藥品生產(chǎn)過(guò)程控制、藥品化學(xué)成分、藥物合成是否有變化、潛在的療效是否降低、藥物降解等方面進(jìn)行確認(rèn)。若藥品在以上幾個(gè)方面未發(fā)生改變，CDER對(duì)藥品的安全性不再進(jìn)行評(píng)審。若藥品在美國(guó)尚未注冊(cè)，則必須作為新藥，依照藥品評(píng)審程序進(jìn)行注冊(cè)。FDA對(duì)中心之間的咨詢和合作審查專門發(fā)布了標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)范，包括咨詢和合作審查定義，程序、政策等。

歐盟對(duì)藥械組合產(chǎn)品的管理模式

歐盟于1993年頒布了MedicalDevice(MDD)（醫(yī)療器械指令）93/42/EEC，明確規(guī)定如果器械是用于65/65/EEC指令含義內(nèi)的施藥，則該器械受本指令管轄，但不得違反65/65/EEC指令中有關(guān)藥品的條款。然而，假如這種器械在投放市場(chǎng)時(shí)是與藥品構(gòu)成了一個(gè)整體，只可組合使用且不能重復(fù)使用，則只是藥品應(yīng)受65/65/EEC指令管轄。但就器械有關(guān)安全和性能的特性而言，本指令附錄Ⅰ的基本要求仍適用。如果某種器械與一種作為其組成部分的物質(zhì)組合，而這種物質(zhì)如果單獨(dú)使用，按65/65/EEC指令可視為藥品，但相對(duì)于醫(yī)療器械對(duì)人體的作用，藥品更傾向于起輔助作用，則該器械必須按照醫(yī)療器械指令93/42/EEC進(jìn)行評(píng)定和批準(zhǔn)。

在歐盟，當(dāng)CE認(rèn)證機(jī)構(gòu)收到含藥器械注冊(cè)申請(qǐng)后，根據(jù)有關(guān)規(guī)定，需要在做出注冊(cè)決定前，就器械中藥品部分對(duì)成員國(guó)主管機(jī)構(gòu)（CornpetentAuthority）進(jìn)行咨詢，主管機(jī)構(gòu)依據(jù)65/65/EEC對(duì)藥品的安全性、質(zhì)量和有效性進(jìn)行評(píng)審，并將評(píng)審意見反饋給認(rèn)證機(jī)構(gòu)。這里的藥品有效性涉及到藥品在器械中達(dá)到的預(yù)期功能和作用機(jī)理，涉及藥品的穩(wěn)定性及其發(fā)揮作用同時(shí)的潛在風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)醫(yī)療器械指令（MDD）附錄Ⅰ規(guī)定，咨詢程序是對(duì)含藥部分評(píng)審的唯一途徑。