在經濟飛速發展的今天,社會也迅速步入老齡化,生活質量成為人們關注的焦點。然而,統計資料顯示,卒中患者合并認知功能損害比率可高達64%,合并癡呆比例可高達1/3,全球平均每3人就將有1人發生卒中或者癡呆1。   

     近年來,人們認識到腦血管病是認知功能損害和癡呆的重要病因之一,因此提出了“血管性認知功能損害(vascular cognitive impairment,VCI)”這一概念,指出血管因素和(或)血管相關因素導致的認知功能損害大多表現為注意力、執行力和(或)記憶力障礙,同時可合并一些非認知功能損害的特點(如抑郁等)。VCI可以單獨存在,也可以和阿爾茨海默病(AD)并存。    醫學的發展使人們認識到,癡呆是一些疾病發展的終末狀態,是從輕度認知功能障礙(特別是輕度血管性認知障礙)開始,經歷幾年、十幾年甚至幾十年后形成的分子生物學病理改變,從功能改變到結構變化,最終導致癡呆。對于癡呆,我們無能為力,但是,對于VCI我們是可以防治的。   

     VCI概念的推出使人們有可能對血管性癡呆患者進行更早期干預,遺憾的是,目前還沒有全球統一公認的早期診斷標準,這有賴于人們對VCI病因、病理生理等的進一步認識。而在臨床上可以明確的一點是,卒中患者是VCI的高危人群,“防治認知功能損害從卒中開始”是臨床簡便易行的原則,對于我們這樣一個卒中大國尤其具有特殊的意義。在治療方面,尼莫地平、美金剛胺和膽堿酯酶抑制劑三類藥物是目前具有循證醫學證據的有效藥物。近年來,臨床試驗結果顯示,尼莫地平不僅能夠延緩VCI患者認知功能的下降,而且對血管性抑郁具有治療作用,使其成為VCI和卒中患者的常規治療藥物。本文從臨床試驗和指南的角度對尼莫地平在VCI和卒中患者中的療效和安全性進行概述。     

    尼莫地平有效防治血管性認知功能損害的循證醫學證據    Cochrane中心2004年發表了關于對14項尼莫地平治療認知功能損害隨機臨床試驗的薈萃分析結果2。尼莫地平的治療方案為90 mg/d 治療12周或180 mg/d治療24周。對2492例受試者的分析結果顯示:尼莫地平組老年臨床評定量表(SCAG 量表)評分顯著改善(P<0.00001),其中臨床綜合印象評分(P<0.00001)和認知功能評分(P<0.00001)改善最顯著。安全性終點分析顯示,尼莫地平安全性良好,其腦血管不良事件發生率低于安慰劑組。該薈萃分析的結論為:尼莫地平治療可使血管性認知功能損害患者和(或)AD患者受益,且安全性良好。    2005年,Pantoni等在Stroke雜志上發表了“尼莫地平對皮質下血管性認知功能損害的療效和安全性的隨機臨床對照研究”結果,進一步驗證了尼莫地平對VCI的療效和安全性3。該試驗共納入249例皮質下血管性認知功能損害患者,他們被分配到尼莫地平組(90 mg/d)和安慰劑組,共接受觀察52周。結果顯示,無論是意向性治療(ITT)人群還是符合研究方案(PP)人群,尼莫地平組患者詞匯量的改善明顯優于安慰劑組(P<0.01),簡短精神狀態檢查(MMSE)評分降低至少3分的患者比例(28.1%)顯著低于安慰劑組(50.5%)(圖1)。尼莫地平組總體惡化評分(Global Deterioration Score)為嚴重的患者比例(18.2%)顯著低于安慰劑組(33.9%)。此外,安慰劑組中須治療的行為異常的發生顯著高于尼莫地平組(22對5,相對危險是3.88,95%可信區間是1.49~10.12)。除上述療效終點外,對于安全性終點的分析顯示,安慰劑組心血管事件顯著高于尼莫地平組(30對13,相對危險是2.26,95%可信區間是1.11~4.6),腦血管事件也顯著高于尼莫地平組(28對10,相對危險是2.48,95%可信區間是1.23~4.89)。這提示對于VCI患者,尼莫地平不僅具有良好的安全性,而且可能帶來心腦血管事件減少的益處。該文作者最后總結:①尼莫地平有效治療皮質下血管性認知功能損害;②尼莫地平可能對卒中患者心腦血管事件具有預防作用;③ 尼莫地平防治VCI的劑量為90 mg/d,長期服用(52周)可持續獲益。   

    國內王魯寧等的研究納入31例認知功能損害患者,他們被隨機分配到尼莫地平組(30 mg,tid)和安慰劑組。觀察3個月的結果顯示4:在單項認知功能測驗中,與安慰劑相比,尼莫地平組患者用藥后詞語即刻回憶成績和符號數字轉換成績顯著提高(P<0. 05),簡易智力狀態檢查的成績也顯著提高(P<0. 05)。這說明,尼莫地平(90 mg/d)可顯著改善認知功能損害患者的注意力和記憶力。     

    尼莫地平有效防治卒中后抑郁的循證醫學證據    抑郁是卒中患者常見的并發癥之一,約50%卒中患者存在抑郁癥狀,同時其也是VCI患者最常見的伴隨疾病之一。卒中后抑郁(血管性抑郁)比一般抑郁癥治療困難,對抗抑郁藥反應欠佳,且易復發,預后較差,伴發抑郁者死亡率增加3.5倍。因此,對于大部分VCI患者,血管性抑郁也是需治療的疾病之一。    從上世紀80年代起,陸續有臨床試驗顯示尼莫地平對血管性抑郁具有治療作用。2005年,Taragano等在《國際老年精神病學雜志》上發表了相關領域的最新隨機對照臨床研究結果5。該研究共納入101例血管性抑郁患者,隨機分為尼莫地平組[最小有效劑量的氟西汀聯合尼莫地平(30 mg,tid)]和對照組(最小有效劑量的氟西汀聯合安慰劑)。研究者使用17題漢密爾頓抑郁評分量表對患者進行8個月隨訪。結果顯示,用藥61天時,尼莫地平組有效率(74%)明顯高于對照組(53%)(圖2),完全緩解率達對照組的兩倍(54%對27%)。對抑郁復發的觀察發現,尼莫地平組的8個月內復發率僅為對照組的1/10。該試驗最后的結論為:尼莫地平聯合氟西汀可以有效治療血管性抑郁,并降低其復發率。     

    尼莫地平有效防治血管性認知功能損害的指南推薦    基于上述臨床試驗結果,多國指南均推薦尼莫地平用于VCI的治療:美國神經病學學會2001年癡呆治療指南指出,尼莫地平對認知功能損害和癡呆具有治療作用6;2003年澳大利亞癡呆治療指南指出,鈣離子拮抗劑尼莫地平對癡呆、腦血管疾病、AD合并腦血管疾病患者有治療作用7;2005年意大利卒中防治指南推薦,尼莫地平能夠改善卒中患者認知功能和臨床總體印象評分8;2006認知功能損害中國專家共識指出,尼莫地平是具有循證醫學證據的、有效防治認知功能損害的藥物之一9。   

     隨著生活水平的提高,卒中后認知功能的恢復越來越得到重視。血管性認知功能損害概念的提出和推廣,使得人們對血管性癡呆的防治提前到更早期的階段。我國是卒中大國,防治認知功能從卒中這一高危人群開始,對我們具有重要意義。循證醫學證實,尼莫地平不僅能有效改善血管性認知功能損害,而且對卒中后抑郁具有顯著療效,并且可能預防卒中患者心腦血管事件的發生,在VCI和卒中防治領域得到多國指南的一致推薦。利用好有限的衛生資源,循證行醫,是廣大神經科醫師應負的責任。